Siponimod

Das Medikament

Kurzgefasst: Siponimod (Mayzent®) ist in der EU seit 2020 für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) mit Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung, zugelassen (aktive SPMS). Siponimod ist als Filmtablette in 0,25mg und 2mg erhältlich. Die individuelle Dosis richtet sich nach dem Metabolisierungstyp, der vor Beginn der Therapie im Blut bestimmt wird.
Siponimod verhindert bei einem Teil der Patienten mit Multipler Sklerose die Zunahme der Behinderung (festgestellt mit Hilfe des EDSS-Wertes). Häufige Nebenwirkungen des Medikaments sind eine vorübergehende Verlangsamung der Pulsfrequenz und eine Verminderung der Anzahl weißer Blutkörperchen. Darüber hinaus werden Erhöhungen der Leberwerte beobachtet. Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen sind Infektionserkrankungen und eine Veränderung des Augenhintergrunds mit möglicher Verschlechterung des Sehvermögens. Zur Überwachung müssen regelmäßige Blutkontrollen erfolgen. Bei vorliegendem Risiko oder entsprechenden Beschwerden müssen zusätzliche spezielle Untersuchungen veranlasst werden.

Was ist Siponimod?
Siponimod gehört zu der Gruppe von Arzneimitteln, die als Sphingosin-1–Phosphat-Rezeptor-Modulatoren (oder auch S1P-Rezeptor-Modulatoren) bezeichnet werden. Siponimod wirkt, indem es die Funktionsweise des Immunsystems beeinflusst und dadurch die Nervenzellen vor den Angriffen der körpereigenen Immunzellen schützt. Der Wirkstoff ist eine Weiterentwicklung des zuerst zugelassenen Wirkstoffs Fingolimod.

Wie wirkt Siponimod?
Siponimod setzt sich an die Bindungsstelle des sogenannten S1P-Rezeptors. Dieser befindet sich in vielen Geweben des Körpers. Bei der Multiplen Sklerose (MS) entfaltet Siponimod seine Wirkung in erster Linie über das Immunsystem. Das Medikament verhindert, dass bestimmte Zellen, die Lymphozyten, aus den Lymphknoten ins Blut übertreten. Dadurch gelangen weniger Lymphozyten in die Zirkulation und damit auch weniger Lymphozyten in das Nervensystem, das dadurch weniger geschädigt wird.

Siponimod führt also zu einer Umverteilung (und nicht zu einer Zerstörung) von Lymphozyten. Deshalb ist die Zahl der Lymphozyten im Blut unter Siponimod oft niedriger – das ist Teil der gewünschten Wirkung. Es bedeutet aber nicht, dass das Immunsystem dauerhaft geschädigt ist. Die Wirkung von Siponimod ist umkehrbar (reversibel). Das heißt, wenn man das Medikament absetzt, können die Lymphozyten wieder ins Blut übertreten und das Blutbild normalisiert sich.

Für wen ist Siponimod zugelassen?
Siponimod ist seit Januar 2020 von der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) mit Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung, zugelassen (aktive SPMS).

Wie wird Siponimod eingenommen?
Siponimod wird 1x täglich als Tablette eingenommen. Um die Dosierung individuell anzupassen, ist vor Beginn der Therapie die Bestimmung des persönlichen Metabolisierungstyps durch eine genetische Testung im Blut notwendig. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Medikaments kann durch den Metabolisierungsstatus beeinflusst sein.

• Bei Patienten mit einem normalen Metabolisierungsstatus wird Siponimod mit 2mg 1x täglich verabreicht.
• Bei Patienten mit einem intermediären Metabolisierungsstatus wird Siponimod mit 1mg 1x täglich verabreicht.
• Bei Patienten mit einem langsamen Metabolisierungsstatus darf Siponimod nicht eingenommen werden.

Es gibt eine anfängliche Eindosierungsphase bis zum Erreichen der jeweiligen Zieldosis. Zu Beginn der Behandlung muss sich der Körper erst an den Wirkstoff gewöhnen. Vor allem das Herz kann empfindlich auf Siponimod reagieren. Wenn direkt mit der vollen Dosis gestartet wird, kann es in seltenen Fällen zu einem verlangsamten Herzschlag kommen. Wie das Eindosierungsschema bei den unterschiedlichen Metabolisierungstypen genau aussieht, ist für den behandelnden Arzt aus entsprechenden Tabellen ersichtlich.

Wenn Siponimod über vier oder mehr Tage am Stück nicht eingenommen wurde, ist eine erneute Eindosierung notwendig! Wird die Einnahme einmalig vergessen, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen.

Wirkung

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Siponimod bei sekundär progredienter MS (SPMS)

Die Wirkung von Siponimod wurde in der klinischen Phase-III Zulassungsstudie EXPAND geprüft und 2018 veröffentlicht. Im Folgenden werden die Ergebnisse der EXPAND-Studie gezeigt, die sich auf die Anwendung bei Erwachsenen mit aktiver SPMS beziehen.

EXPAND
Insgesamt wurden in der EXPAND-Studie (von Kappos et al.) 1.645 Patienten mit SPMS über einen Zeitraum von durchschnittlich 21 Monaten untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit einem EDSS-Wert von 3,0 bis 6,5, wenn sie im Jahr vor Studienbeginn einen Schub hatten oder Hinweise auf entzündliche Aktivität im MRT zeigten.

In der EXPAND-Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt: Eine Gruppe erhielt 1x täglich 2 mg Siponimod (1099 Patienten), die andere Gruppe erhielt 1x täglich ein Placebo (546 Patienten). Untersucht wurden unter anderem das Fortschreiten der Behinderung als primärer Endpunkt der Studie sowie die Krankheitsaktivität durch klinische Schübe oder MRT-Veränderungen.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen hat Siponimod?

Die Nebenwirkungen unter Siponimod in der EXPAND-Studie waren vergleichbar mit den Nebenwirkungen, die bei anderen Arzneimitteln aus der gleichen Medikamentengruppe (S1P-Rezeptor-Modulatoren) beobachtet wurden.

Aus den Ergebnissen der EXPAND-Studie ist zu entnehmen, dass 89 % der Patienten in der Siponimod-Gruppe und 82 % der Patienten in der Placebo-Gruppe mindestens eine Nebenwirkung während des Studienzeitraums hatten. In der Siponimod-Gruppe kam es häufiger zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen als in der Placebo-Gruppe (Siponimod 8 % gegenüber Placebo 5 %).

Die Darstellung der Nebenwirkungen folgt der Sicherheitsanalyse der Zulassungsstudie. Die wesentlichen Nebenwirkungen von Siponimod umfassen Bluthochdruck (arterielle Hypertonie), Leberwerterhöhungen, ein potentiell erhöhtes Infektionsrisiko (insbesondere Reaktivierung einer Herpes-Zoster-Infektion), Verlangsamung der Herzfrequenz (Bradykardie) bei Behandlungsbeginn, Augenhintergrundveränderungen (Makulaödem), Krampfanfälle (epileptische Anfälle), Verminderung der Lymphozytenzahl im Blut (Lymphopenie), maligne (bösartige) Erkrankungen der Haut, Störungen der Lungenfunktion, und Fehlbildungen beim ungeborenen Kind.

Die Darstellung der Nebenwirkungen folgt der Sicherheitsanalyse der Zulassungsstudie. Die wesentlichen Nebenwirkungen von Siponimod umfassen Bluthochdruck (arterielle Hypertonie), Leberwerterhöhungen, ein potentiell erhöhtes Infektionsrisiko (insbesondere Reaktivierung einer Herpes-Zoster-Infektion), Verlangsamung der Herzfrequenz (Bradykardie) bei Behandlungsbeginn, Augenhintergrundveränderungen (Makulaödem), Krampfanfälle (epileptische Anfälle), Verminderung der Lymphozytenzahl im Blut (Lymphopenie), maligne (bösartige) Erkrankungen der Haut, Störungen der Lungenfunktion, und Fehlbildungen beim ungeborenen Kind.

Die häufigsten Nebenwirkungen im direkten Vergleich

Grundsätzlich ist wichtig zu wissen, dass Nebenwirkungen in Studien nicht nur bei den Patienten auftreten, die das Medikament erhalten, sondern auch in der Studiengruppe mit einem bekannten Medikament oder Placebo.

Einnahme

Wann sollte Siponimod nicht eingenommen werden?

Siponimod sollte nicht angewandt werden bei Patienten:

• mit deutlichen Leberfunktionsstörungen.
• mit schweren Herzrhythmusstörungen, Herzschlagverlangsamung, vorherigen Gefäßereignissen (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall) und bei bestimmten Herz- und Blutdruckmedikamenten. Hier muss die Einnahme mit dem Arzt besprochen werden.
• mit aktiven (schweren) Infektionen (insbesondere Tuberkulose und Hepatitis B und C).
• mit einem eingeschränkten Immunsystem.
• mit aktiven, bösartigen Erkrankungen.
• mit Basaliomen oder anderen malignen Neoplasien der Haut in der Vorgeschichte.
• mit Makulaödem (eine Erkrankung des Augenhintergrunds).
• während einer Schwangerschaft oder während der Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Therapiebeginn sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• bei denen in der Blutuntersuchung gezeigt wurde, dass ihr Körper Siponimod nicht ausreichend abbauen kann (langsamer Metabolisierungsstatus).
• mit einer Allergie gegen Siponimod, Erdnüsse, Soja oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels.

Bei schweren Atemwegserkrankungen sollte Siponimod nur mit Vorsicht und in Ausnahmesituationen angewendet werden.

Wie wird die Medikamentengabe durchgeführt?

Die Tablette kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Um die Dosierung individuell anzupassen, ist vor Beginn einer Therapie mit Siponimod die Bestimmung des Metabolisierungsstatus durch eine genetische Testung im Blut notwendig. Weitere Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit müssen nicht vorgenommen werden. Bei einer bestehenden Leberfunktionsstörung muss vor Beginn Rücksprache mit dem behandelnden Arzt gehalten werden.

Vor Therapiebeginn

Worauf ist bei Therapiebeginn zu achten?

Aufklärungsgespräch: Vor der Entscheidung für eine Behandlung werden in einem ausführlichen Arzt-Patienten-Gespräch der Nutzen und die Risiken der Siponimod-Therapie erläutert. Es muss genügend Zeit für den Informationsaustausch und die Entscheidungsfindung gegeben sein. Alle offenen Fragen sollten besprochen werden. Patienten müssen vor Behandlungsbeginn schriftlich in die Behandlung einwilligen.

Vorerkrankungen: Vor der Behandlung mit Siponimod wird ein ausführliches Gespräch über Vorerkrankungen geführt und eine klinische Untersuchung vorgenommen. Außerdem erfolgt eine Routineblutuntersuchung (großes Blutbild, Leber- und Nierenwerte) und insbesondere eine Hepatitis-B-Serologie, auch um bestimmte Vorerkrankungen auszuschließen.

Impfungen: Weil Siponimod die Reaktionsfähigkeit des Immunsystems herabsetzt, sollten vor Therapiebeginn alle Standardimpfungen durchgeführt werden, die die STIKO (Ständige Impfkommission) für Menschen mit einer eingeschränkten Immunfunktion empfiehlt. Insbesondere muss überprüft werden, ob eine Immunität gegenüber Windpocken (Varizellen) besteht – ist dies nicht der Fall, muss vor Gabe von Siponimod gegen Varizellen geimpft werden.

Kernspintomografie (MRT): Vor Beginn einer Therapie mit Siponimod sollte eine aktuelle MRT-Aufnahme des Schädels angefertigt werden, nicht nur um einen Ausgangsbefund zu haben und den Therapieverlauf im Weiteren beurteilen zu können, sondern auch aus Sicherheitsaspekten.

Vortherapien: Falls Sie zuvor bereits eine Therapie erhalten haben, die das Immunsystem beeinflusst oder hemmt, müssen Sicherheitsabstände eingehalten werden. Diese richten sich nach der Wirkdauer der Medikamente. Grundsätzlich sollte sich das Blutbild nach Absetzen einer Vortherapie wieder normalisiert haben. Eine Kurzzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (Kortison), z.B. zur Schubtherapie, ist auch während der Behandlung möglich.

Sicherheitsabstände vor Therapie mit Siponimod: Wenn Sie bisher keine andere MS-Therapie erhalten haben, mit Glatirameracetat, einem Interferon-beta-Präparat oder mit Dimethylfumarat / Diroximelfumarat behandelt wurden, kann die Behandlung direkt ohne Sicherheitsabstand begonnen werden. Nach der Behandlung mit Teriflunomid muss ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen eingehalten werden. Nach einer Behandlung mit den S1P-Rezeptor-Modulatoren Fingolimod, Ozanimod oder Ponesimod muss ein Sicherheitsabstand von mindestens vier bis sechs Wochen eingehalten werden. Nach einer Therapie mit Natalizumab bzw. einem Natalizumab-Biosimilar muss ein Behandlungsabstand von mindestens sechs bis acht Wochen eingehalten werden. Nach Azathioprin, Methotrexat, Mitoxantron, Ciclosporin A oder Cyclophosphamid ist ein Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten einzuhalten. Patienten, die mit Cladribin behandelt wurden, müssen einen Abstand von mindestens sechs Monaten einhalten. Bei Vortherapie mit Rituximab, Ocrelizumab, Ublituximab oder Ofatumumab wird ein Abstand von mindestens sechs Monaten angeraten. Patienten, die mit Alemtuzumab behandelt worden sind, wird eine Siponimod-Therapie nicht empfohlen.

Was muss vor der Therapie mit Siponimod kontrolliert werden?

Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen vor der Siponimod-Therapie:

Während der Therapie

Was muss während der Therapie mit Siponimod kontrolliert werden?

Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen während der Siponimod-Therapie:

Verminderung der Lymphozyten
Lymphozytenwerte unter 200 Zellen/μl gelten als Grenzwert.

• Bei einer 2 mg-Dosierung: Bei einer Verminderung der Lymphozyten unter 200/μl, die in einer zweiten Messung nach zwei Wochen bestätigt wurde, sollte die Dosis von 2 mg auf 1 mg reduziert werden.
• Bei einer 1 mg-Dosierung: Bei einer bestätigten Lymphozytenzahl unter 200/μl sollte die Behandlung mit Siponimod unterbrochen werden.

Diese Empfehlungen sind als Vorsichtsmaßnahme zu werten, da eine Lymphopenie zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen führen kann.

Leberwerterhöhungen
Wenn die Leberwerte stark ansteigen (mindestens 5-fach über Normalwert), müssen wöchentliche Kontrollen der Werte GOT, GPT, GGT, AP und Bilirubin durchgeführt werden. Bei einem wiederholten Anstieg über das 5-fache der Normalwerte muss Siponimod abgesetzt werden.

Makulaödem
Bei allen Patienten sollte 3 – 4 Monate nach Therapiebeginn eine augenärztliche Kontrolluntersuchung des Augenhintergrunds erfolgen. Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Entzündungen am Augenhintergrund (eine sogenannte Uveitis) sollte diese auch vor Therapiebeginn schon stattfinden. Wenn Sehstörungen auftreten, sollte in jedem Fall eine Augenuntersuchung durchgeführt werden.

Wie lange wird behandelt?

Es gibt bisher keine Empfehlung für die Dauer der Einnahme. Nutzen und Risiko der Einnahme müssen laufend überprüft werden. Ein Abschätzen des Nutzens ist oft frühestens nach einem Jahr möglich. Als Hinweise für eine Wirksamkeit werden allgemeine Schubfreiheit, eine Verhinderung der Behinderungsprogression und das Fehlen neuer Herde in der MRT angesehen. Deshalb empfiehlt das KKNMS eine Ausgangs-MRT des Schädels und anschließend jährlich eine MRT, um Nutzen und auch mögliche Risiken abzuschätzen.

Häufige Fragen

Literatur

Autoren

• Prof. Dr. Vinzenz Fleischer

  Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität, Mainz

Weitere Informationen unter „Credits“.