MS

Ponesimod

Handelsname Ponvory®

Das Medikament

Kurzgefasst: Ponesimod (Ponvory®) ist ein selektiver Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. Seit Mai 2021 ist es in Form von Filmtabletten für Erwachsene zur Behandlung von schubförmigen Formen der Multiplen Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung zugelassen. Eine aktive Erkrankung bedeutet, dass die Krankheitsaktivität entweder durch klinisch erkennbare Schübe oder durch Kontrastmittel-aufnehmende Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) nachgewiesen werden muss. Die Zulassung basiert auf der großen klinischen Studie OPTIMUM, in der Ponesimod mit Teriflunomid (Aubagio®) verglichen wurde. Ponesimod zeigte sich dabei wirksamer in der Verhinderung von Schubaktivität. Häufige Nebenwirkungen des Medikaments sind Infektionen der oberen Atemwege, eine vorübergehende Verlangsamung des Herzschlags, eine Erhöhungen der Leberwerte, eine Abnahme des Ausatemvolumens und Bluthochdruck. Darüber hinaus werden aufgrund der Wirkweise des Medikaments eine Verminderung der Anzahl weißer Blutkörperchen beobachtet. Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen sind schwere Infektionserkrankungen und eine Veränderung des Augenhintergrunds.

Was ist Ponesimod?
Ponesimod gehört zu der Gruppe von Arzneimitteln, die als Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren (oder auch S1P-Rezeptor-Modulatoren) bezeichnet werden. Ponesimod wirkt, indem es die Funktionsweise des Immunsystems beeinflusst und dadurch die Nervenzellen vor den Angriffen der körpereigenen Immunzellen schützt. Der Wirkstoff ist eine Weiterentwicklung des zuerst zugelassenen S1P-Rezeptor-Modulators Fingolimod.

Wie wirkt Ponesimod?
Ponesimod wirkt bei Multipler Sklerose (MS) vor allem über das Immunsystem. Der Wirkstoff bindet gezielt an den S1P-Rezeptor 1, der sich auf bestimmten Immunzellen, den Lymphozyten, befindet. Durch diese Bindung verhindert Ponesimod, dass Lymphozyten die Lymphknoten verlassen und in den Blutkreislauf gelangen. Dadurch befinden sich weniger Lymphozyten im Blut und erreichen seltener das zentrale Nervensystem, wo sie bei Patienten mit MS Entzündungen und Gewebeschäden verursachen können. Ponesimod führt also zu einer Umverteilung (und nicht zu einer Zerstörung) von Lymphozyten. Die Wirkung von Ponesimod ist umkehrbar, das bedeutet, dass sich die Immunzellen in der Regel innerhalb einer Woche nach dem Absetzen des Medikaments wieder normal verteilen.

Für wen ist Ponesimod zugelassen?
Ponesimod wird zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose (RMS) eingesetzt, wenn die Erkrankung aktiv ist. Aktiv bedeutet, dass entweder klinische Anzeichen vorliegen oder die Bildgebung (zum Beispiel ein MRT) eine Krankheitsaktivität zeigt. Ponesimod kann sowohl bei der schubförmig remittierenden MS (RRMS) als auch bei der sekundär progredienten MS (SPMS) angewendet werden, sofern weiterhin Schübe auftreten.

Wie wird Ponesimod eingenommen?
Die Therapie beginnt immer mit einer Eindosierungsphase, die in einer speziellen 14-Tage-Packung (Einleitungspackung) enthalten ist und schrittweise verläuft. Am ersten Tag wird mit einer Tablette zu 2 mg gestartet. Nach Abschluss der Eindosierung beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Ponesimod 20 mg einmal täglich.

Wirkung

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Ponesimod bei schubförmiger aktiver MS

Die Wirksamkeit von Ponesimod wurde in der OPTIMUM-Studie untersucht, einer Phase-III-Studie mit randomisiertem, doppelblindem und aktiv kontrolliertem Studiendesign über 108 Wochen. Insgesamt nahmen 1133 Patienten mit schubförmig-remittierender MS (RRMS) oder sekundär progredienter MS (SPMS) mit Schüben teil. Die Teilnehmer wurden zufällig einer von zwei Gruppen zugeteilt: Ponesimod (567 Patienten) oder Teriflunomid 14 mg (566 Patienten). Die teilnehmenden Patienten hatten einen EDSS-Score zwischen 0 und 5,5 und aktive MS, definiert durch mindestens einen Schub im vergangenen Jahr, zwei Schübe in den letzten zwei Jahren oder mindestens eine Kontrastmittel-anreichernde Läsion im MRT innerhalb der letzten sechs Monate oder zu Studienbeginn. Neurologische Kontrollen wurden alle 12 Wochen sowie bei Verdacht auf einen Schub durchgeführt. MRT-Untersuchungen des Gehirns erfolgten zu Beginn der Studie sowie in Woche 60 und Woche 108. Das Hauptziel der Studie war, die jährliche Schubrate von Studienbeginn bis zum Studienende zu vergleichen.

Wirkung auf die Verhinderung von Krankheitsschüben

Um die Verhinderung von Krankheitsschüben zu beurteilen, wurde in der OPTIMUM-Studie die Wirkung von Ponesimod auf die jährliche Schubrate untersucht. Die jährliche Schubrate zeigt, wie viele Schübe durchschnittlich pro Jahr pro Patient auftraten.

In der OPTIMUM-Studie lag die jährliche Schubrate in der Ponesimod-Gruppe bei 0,202 Schüben gegenüber 0,290 in der Teriflunomid-Gruppe. Verständlicher ausgedrückt: Die Patienten in der Teriflunomid-Gruppe haben im Durchschnitt circa alle 3,4 Jahre einen Schub, die Patienten in der Ponesimod-Gruppe haben circa alle 5 Jahre einen Schub. 

Wenn man die Anzahl schubfreier Studienpatienten unter beiden Therapien vergleicht, dann sind unter Teriflunomid 39 von 100 Patienten schubfrei, verglichen mit 57 von 100 Patienten unter Ponesimod:

Entspricht einer relativen Risikoreduktion von: 32 %
Entspricht einer absoluten Risikoreduktion von: 18 %

Wirkung auf die Ergebnisse der Kernspintomografie (MRT) in zwei Jahren

In der Kernspintomografie werden Kontrastmittelanreicherungen und sogenannte T2-Herde sichtbar, die als Ausdruck der Entzündung bei MS betrachtet werden. Dabei können Herde größer werden oder ganz neu auftreten.
In der zugelassenen Dosis von 20 mg/Tag reduzierte Ponesimod die Anzahl von aktiven Läsionen pro Jahr im MRT um 56 % im Vergleich zu Teriflunomid. Konkret bedeutet das: Mit Ponesimod waren es etwa 1,4 Herde pro Jahr, mit Teriflunomid etwa 3,6 Herde pro Jahr.

Wirkung auf die Verhinderung des Fortschreitens der Behinderung

Die Behinderungsprogression wird innerhalb einer klinischen MS-Studie gemessen, indem man untersucht, wie viel Prozent der Patienten einer Studiengruppe sich während der Studiendauer um einen EDSS-Punkt auf der Behinderungsskala verschlechtert haben (wobei diese Verschlechterung nach 3 Monaten nochmals bestätigt wird, um auch wirklich dauerhafte Veränderung zu bewerten).
In der OPTIMUM-Studie wurde kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen gefunden: Das Risiko einer Behinderungsprogression nach Behandlung mit Ponesimod war 10,1 % und nach Behandlung mit Teriflunomid 12,4 %.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen hat Ponesimod?

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Ponesimod zählen:

  • eine Verringerung bestimmter weißer Blutkörperchen (gewollter Effekt des Wirkmechanismus),
  • Infektionen der oberen Atemwege,
  • eine vorübergehende Verlangsamung des Herzschlags nach Therapiebeginn,
  • eine mögliche Erhöhung der Leberwerte,
  • eine Abnahme des Ausatemvolumens,
  • Bluthochdruck.

Falls Sie an einer chronischen Lungenerkrankung (z. B. COPD) leiden, sollten regelmäßige Untersuchungen der Lungenfunktion erfolgen, da Ponesimod im Einzelfall zu einer Verschlechterung der Lungenfunktion führen kann.

Bei mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelten Patienten wurde über epileptische Anfälle berichtet. Weitere Daten sind erforderlich, um das Anfallsrisiko unter S1P-Rezeptor-Modulatoren besser einschätzen zu können. Ihr behandelnder Arzt sollte auf Krampfanfälle achten bzw. hierüber informiert werden, insbesondere bei Patienten mit epileptischen Anfällen in ihrer Anamnese oder mit Epilepsie in der Familienanamnese.

Die häufigsten Nebenwirkungen im direkten Vergleich

Teriflunomid Ponesimod
alle Infektionen
Herpes-Infektionen
Verlangsamung des Herzschlags
Leberwerterhöhung (3-fach)
Abnahme des Ausatemvolumens (FEV₁ Rückgang > 20%)
Bluthochdruck
Anteil Studienpatienten

Quelle: Fachinformation Ponesimod

Grundsätzlich ist wichtig zu wissen, dass Nebenwirkungen in Studien nicht nur bei den Patienten auftreten, die das Medikament erhalten, sondern auch in der Studiengruppe mit einem bekannten Medikament oder Placebo.

Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut

Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut

In der OPTIMUM-Studie hatten 3,2 % der Patienten unter Ponesimod einen sehr niedrigen Wert bestimmter Abwehrzellen (Lymphozyten) im Blut unter 0,2 × 10⁹/l. In der Vergleichsgruppe mit Teriflunomid kam das nicht vor. In den meisten Fällen stiegen die Werte während der weiteren Behandlung mit Ponesimod wieder an.

 

Infektionen

Infektionen

Ponesimod reduziert die Lymphozytenzahl (weiße Blutkörperchen) dosisabhängig auf etwa 30–40 % der Ausgangswerte. Dieser Effekt kann das Infektionsrisiko erhöhen. In der Phase-III-Studie OPTIMUM lag die Gesamtrate aller Infektionen bei Patienten unter Ponesimod bei 54,2 % und war damit vergleichbar mit der Rate unter Teriflunomid 14 mg (52,1 %). Unter Ponesimod traten häufiger Nasopharyngitis (Erkältung) und Virusinfektionen auf. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 1,6 % der Patienten unter Ponesimod beobachtet, verglichen mit 0,9 % unter Teriflunomid. Die Inzidenz von Herpes-Infektionen unterschied sich zwischen den Gruppen nicht signifikant (4,8 % unter Ponesimod vs. 4,8 % unter Teriflunomid).
Aufgrund des erhöhten Risikos für Infektionen ist es wichtig, dass Sie Ihren behandelnden Arzt über chronische Infektionen in der Vorgeschichte oder anderweitige Erkrankungen, die auf eine Abwehrschwäche Ihres Immunsystems hindeuten, informieren.

Herzfrequenz und -rhythmus

Herzfrequenz und -rhythmus

Zu Beginn der Ponesimod-Behandlung kann es zu einer Verlangsamung des Herzschlags (Bradykardie) kommen. Das bedeutet, dass der Puls unter 50 Schläge pro Minute fällt. Ponesimod sollte bei Patienten mit Herz- und Gefäßerkrankungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden und vor Therapiebeginn sollte gegebenenfalls ein Kardiologe konsultiert werden. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit verzögerter Erregungsleitung im Herzen oder niedrigem Pulsschlag zu. Sollten Sie mit herzwirksamen Medikamenten behandelt werden, muss sichergestellt sein, dass diese Medikamente die Erregungsleitung am Herzen nicht beeinflussen, und eine Therapie eventuell pausiert werden (z.B. Betablocker).
In der Phase-III-Studie OPTIMUM trat eine Bradykardie bei 5,8 % der Patienten unter Ponesimod auf, verglichen mit 1,6 % der Patienten unter Teriflunomid. Meistens hatten die Betroffenen keine Beschwerden. Die Verlangsamung des Herzschlags normalisierte sich üblicherweise innerhalb von 4–5 Stunden nach Einnahme der ersten Dosis. Bei fortgesetzter Einnahme trat dieser Effekt nicht mehr auf, was auf eine Toleranzentwicklung hinweist. Eine durch Ponesimod verursachte Bradykardie kann durch die Gabe von Atropin verbessert werden.
Auch leichte Störungen der elektrischen Reizleitung im Herzen können auftreten. Das nennt man AV-Überleitungsverzögerung. Diese zeigt sich im EKG als ein längeres PR-Intervall (AV-Block ersten Grades). In der Studie trat dies bei 3 von 100 Personen unter Ponesimod und bei etwa 1 von 100 Personen unter Teriflunomid auf. Diese Veränderungen waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch, klangen innerhalb von 24 Stunden ohne Intervention ab und machten kein Absetzen der Therapie erforderlich. Schwerere Herzleitungsstörungen (AV-Block zweiten Grades oder höher) traten nicht auf.
Durch das langsame Steigern der Ponesimod-Dosis wird die anfängliche Verlangsamung des Herzschlags deutlich reduziert. Schwerere Herzrhythmusstörungen wie bestimmte Formen von AV-Blockierungen (höherer Schweregrad) sind dabei nicht aufgetreten.

Makulaödem

Makulaödem

Unter Ponesimod und weiteren verwandten Substanzen (Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren, z.B. Fingolimod) treten vereinzelt Fälle von Netzhautschwellungen im Augenhintergrund (Makulaödem) mit möglicher Verschlechterung des Sehvermögens (z. B. verschwommene oder trübe Sicht, gestörte Farbwahrnehmung) auf. In den meisten Fällen traten diese Probleme etwa drei bis vier Monate nach Beginn der Therapie auf und bildeten sich in der Regel nach Absetzen des Medikaments wieder zurück. Gefährdet sind insbesondere Patienten, die zusätzlich an Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) leiden oder eine Uveitis (Aderhautentzündung des Auges) in der Vorgeschichte hatten.
Wird das Makulaödem rechtzeitig erkannt, können weitergehende Schädigungen der Netzhaut verhindert werden. Eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrundes, einschließlich der Makula, wird bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod empfohlen. Eine erneute Untersuchung der Netzhaut durch den Augenarzt sollte erfolgen, sobald ein Patient während der Behandlung mit Ponesimod von einer Veränderung des Sehvermögens berichtet. In der Regel wird dann ein Sehtest und eine Spiegelung der Netzhaut durchgeführt.
In der OPTIMUM-Studie trat bei 1,1 % der Patienten unter Ponesimod ein Makulaödem auf. Die meisten Betroffenen hatten bereits vorher bekannte Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen. In den meisten Fällen entwickelte sich das Makulaödem innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung.

Erhöhung der Leberenzyme

Erhöhung der Leberenzyme

In der OPTIMUM-Studie stiegen bei einigen Patienten unter Ponesimod die Leberwerte (Alanin-Aminotransferase, ALT) an. Bei 17,3 % stiegen sie auf das 3-fache und bei 4,6 % auf das 5-fache der normalen Werte an. Ein sehr hoher Anstieg auf das 8-fache kam bei 0,7 % der Patienten vor. Bei den meisten Betroffenen normalisierten sich die Werte entweder während der weiteren Behandlung oder nach Absetzen des Medikaments. Ein Absetzen war nur in wenigen Fällen nötig, insbesondere wenn die Werte stark erhöht waren und zusätzlich Beschwerden auftraten.

 

Auswirkungen auf die Atemwege; Ausatemvolumen

Auswirkungen auf die Atemwege; Ausatemvolumen

Bei Patienten, die Ponesimod einnahmen, wurde eine dosisabhängige Abnahme des forcierten Ausatmungsvolumens in einer Sekunde (FEV₁) beobachtet. Das forcierte Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV₁) ist ein Maß dafür, wie viel Luft eine Person in einer Sekunde kräftig ausatmen kann. Es ist ein wichtiger Parameter, um die Lungenfunktion zu überwachen.
In der OPTIMUM-Studie hatten 19,4 % der Patienten unter Ponesimod einen Rückgang des vorhergesagten FEV₁ um mehr als 20 % gegenüber dem Ausgangswert, während dies in der Teriflunomid-Gruppe bei 10,6 % der Patienten auftrat. Nach 2 Jahren betrug die durchschnittliche Abnahme 8,3 % bei Ponesimod und 4,4 % bei Teriflunomid. Diese Veränderungen waren teilweise umkehrbar nach Absetzen der Behandlung. Sieben Patienten beendeten die Ponesimod-Therapie aufgrund von Atembeschwerden (Dyspnoe). Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) zeigten ähnliche Veränderungen des FEV₁ wie Patienten ohne Lungenerkrankungen.

Erhöhter Blutdruck

Erhöhter Blutdruck

In der OPTIMUM-Studie trat Bluthochdruck (Hypertonie) bei 10,1 % der Patienten unter Ponesimod auf, verglichen mit 9,0 % unter Teriflunomid 14 mg. Unter Ponesimod stieg der durchschnittliche systolische Blutdruck um 2,9 mmHg und der diastolische Blutdruck um 2,8 mmHg im Vergleich zu Teriflunomid. Ein Anstieg des Blutdrucks wurde etwa einen Monat nach Beginn der Therapie erstmals beobachtet und hielt während der Behandlung an. Nach Absetzen von Ponesimod normalisierten sich die Werte wieder, was auf einen umkehrbaren Effekt hinweist.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

In den Studien zu Ponesimod wurden keine Fälle von PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie) oder PML-IRIS (Immunrekonstitutionssyndrom) beobachtet. Bei Patienten unter anderen MS-Therapien, auch mit S1P-Rezeptor-Modulatoren, wurden jedoch vereinzelt Fälle von PML berichtet. Risikofaktoren hierfür sind unter anderem ein geschwächtes Immunsystem oder die gleichzeitige Behandlung mit mehreren Immunsuppressiva. Auch ein höheres Lebensalter kann das Risiko erhöhen.
PML ist eine seltene Virusinfektion des Gehirns, verursacht durch das JC-Virus, die vor allem bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem auftritt und zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. Die Symptome entwickeln sich über Tage bis Wochen und können fortschreitende Schwäche oder Lähmungen, Bewegungsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen von Denken, Gedächtnis und Orientierung umfassen. In einem Rote-Hand-Brief ab Januar 2016 wurde auf das PML-Risiko bei Behandlung mit dem S1P-Modulator Fingolimod hingewiesen. Da ein Klasseneffekt anzunehmen ist gilt eine erhöhte Wachsamkeit bezüglich PML für alle Patienten unter einer Ponesimod-Therapie. Überwachung aller Patienten erfolgt deshalb sorgfältig mit klinischen Untersuchungen und MRT-Bildern, da Veränderungen im Gehirn vor den ersten Symptomen sichtbar werden können. Bei Verdacht auf eine PML wird die Behandlung mit Ponesimod unterbrochen, bis die Diagnose ausgeschlossen ist; bei bestätigter PML muss die Therapie abgesetzt werden.
Das Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) ist ein entzündliches Syndrom, das auftreten kann, wenn das Immunsystem nach einer Phase der Immunsuppression oder -schwäche plötzlich wieder aktiviert wird. Bei Patienten, die eine PML entwickelten und daraufhin die Behandlung mit S1P-Rezeptor-Modulatoren absetzten, trat IRIS meist innerhalb von vier Monaten auf. In solchen Fällen ist eine sorgfältige Überwachung und gegebenenfalls Behandlung der Entzündung erforderlich.

 

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Unter der Therapie mit dem S1P-Modulator Fingolimod traten Einzelfälle eines sogenannten posterioren reversiblen Enzephalopathie Syndroms (PRES) auf. Das PRES ist eine seltene neurologische Erkrankung, die mit einem Ödem besonders im Hinterhauptslappen des Gehirns einhergeht. Im Falle eines PRES kann es zu Kopfschmerzen, Sehstörungen, epileptischen Anfällen und Verwirrtheit kommen. Die Ursachen sind bislang nicht ausreichend verstanden. Symptome eines PRES sind in der Regel umkehrbar, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Derartige Ereignisse wurden bei mit Ponesimod behandelten Patienten nicht berichtet. Sollte allerdings ein mit Ponesimod behandelter Patient unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen (z.B. kognitive Ausfälle, Verhaltensänderung, kortikale Sehstörungen oder andere neurologische kortikale Symptome/Anzeichen), die auf einen Anstieg des intrakraniellen Drucks hindeuten, oder eine zunehmende neurologische Verschlechterung entwickeln, soll der Arzt umgehend eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung veranlassen und ein MRT in Betracht ziehen. Es ist nicht bekannt, ob diese Nebenwirkung nur speziell bei Fingolimod auftreten kann, oder auch unter anderen S1P-Modulatoren wie Ponesimod. Bei Verdacht auf PRES ist Ponesimod abzusetzen.

Krebserkrankungen

Krebserkrankungen

In der klinischen Studie OPTIMUM wurden unter den mit Ponesimod behandelten Patienten ein Fall von malignem Melanom und zwei Fälle von Basalzellkarzinom (0,4 %) berichtet, verglichen mit einem Fall von Basalzellkarzinom (0,2 %) bei Patienten unter Teriflunomid 14 mg.

 

Schwere Nebenwirkungen und Todesfälle

Schwere Nebenwirkungen und Todesfälle

Durch Ponesimod bedingte schwere Nebenwirkungen und Todesfälle traten in den Studien statistisch nicht gehäuft auf.

Einnahme

Wann sollte Ponesimod nicht eingenommen werden?

Ponesimod darf nicht eingenommen werden bei:

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.
  • Vorliegen einer Immunschwäche.
  • schweren Herzrhythmusstörungen, Herzschlagverlangsamung, vorherigen Gefäßereignissen (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzstillstand) und bei bestimmten Herz- und Blutdruckmedikamenten. Hier muss die Einnahme mit dem Arzt besprochen werden.
  • schweren aktiven oder chronischen Infektionen, insbesondere Hepatitis B/C oder Tuberkulose.
  • mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassen B oder C).
  • aktiven Krebserkrankungen.
  • erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen.
  • Schwangerschaft, Stillzeit oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne zuverlässige Verhütung.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme ist geboten bei Patienten mit Makulaödem in der Vorgeschichte, insbesondere bei Diabetes oder vorangegangener Uveitis sowie bei Patienten mit schweren Lungenerkrankungen wie Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung.

Wie wird die Medikamentengabe durchgeführt?

Ponesimod ist in Tabletten zu 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg sowie 20 mg erhältlich. Die Therapie beginnt immer mit einer Eindosierungsphase, die in einer speziellen 14-Tage-Packung (Einleitungspackung) enthalten ist.

Am ersten Tag wird mit einer Tablette zu 2 mg gestartet. Anschließend wird die Dosis schrittweise erhöht, bis die empfohlene Erhaltungsdosis erreicht ist. Das genaue Eindosierungsschema ist in der untenstehenden Tabelle aufgeführt.

Tag 1 + 2Tag 3 + 4Tag 5 + 6Tag 7Tag 8Tag 9Tag 10Tag 11Tag 12 – 14ab Tag 15
2mg3mg4mg5mg6mg7mg8mg9mg10mg20mg
Eindosierungsschema

Nach Abschluss der Eindosierung beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Ponesimod 20 mg einmal täglich. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Eine Dosisanpassung aufgrund von Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit ist bei Erwachsenen nicht erforderlich. Auch bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) sowie bei leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung muss die Dosis nicht verändert werden. Bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) darf Ponesimod nicht angewendet werden.

Die Eindosierung von Ponesimod kann in der Regel zu Hause erfolgen. Bei Patienten mit bestimmten Herzauffälligkeiten (siehe oben) ist jedoch eine vierstündige Überwachung nach der ersten Einnahme erforderlich. Dabei werden zu Beginn und nach vier Stunden ein EKG durchgeführt sowie Blutdruck und Herzfrequenz stündlich kontrolliert.


Wiederaufnahme der Therapie nach einer Unterbrechung:

  • Wurden weniger als 4 aufeinanderfolgende Dosen versäumt, kann die Behandlung mit der ersten versäumten Dosis fortgesetzt werden.
  • Wurden 4 oder mehr Dosen hintereinander versäumt, muss die Therapie neu gestartet werden, beginnend mit Tag 1 der Eindosierung (2 mg) unter Verwendung einer neuen 14-Tage-Packung (Einleitungspackung).

Vor Therapiebeginn

Worauf ist bei Therapiebeginn zu achten?

Aufklärungsgespräch: Vor der Entscheidung für eine Behandlung werden in einem ausführlichen Arzt-Patienten-Gespräch der Nutzen und die Risiken der Ponesimod-Therapie erläutert. Es muss genügend Zeit für den Informationsaustausch und die Entscheidungsfindung gegeben sein. Alle offenen Fragen sollten besprochen werden. Patienten müssen vor Behandlungsbeginn schriftlich in die Behandlung einwilligen. Insbesondere sollte folgende Aspekte thematisiert werden:

  • Sinusbradykardie und AV-Block I° oder II° (Typ Mobitz 1)
  • Herzrhythmusstörungen
  • Hypertonie
  • Makulaödem
  • Störung der Lungenfunktion
  • Potentiell erhöhtes Infektionsrisiko
  • Epileptische Anfälle
  • Maligne Vorerkrankungen, insbesondere der Haut
  • Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode vor Therapiebeginn (negativer Schwangerschaftstest!) und das schwerwiegende Risiko für das ungeborene Kind
  • Leberschädigungen

Vorerkrankungen: Vor der Behandlung mit Ponesimod wird ein ausführliches Gespräch über Vorerkrankungen geführt und eine klinische Untersuchung vorgenommen. Außerdem erfolgt eine Routineblutuntersuchung (großes Blutbild, Leber- und Nierenwerte) und insbesondere eine Hepatitis-B-Serologie, auch um bestimmte Vorerkrankungen auszuschließen.

Impfungen: Weil Ponesimod die Reaktionsfähigkeit des Immunsystem herabsetzt, sollten vor Therapiebeginn alle Standardimpfungen durchgeführt werden, die die STIKO (Ständige Impfkommission) für Menschen mit einer Immuntherapie empfiehlt. Insbesondere muss überprüft werden, ob eine Immunität gegenüber Windpocken (Varizellen) besteht – ist dies nicht der Fall, muss vor Gabe von Ponesimod gegen Varizellen geimpft werden.

Kernspintomografie (MRT): Vor Beginn einer Therapie mit Ponesimod sollte eine aktuelle MRT-Aufnahme des Kopfes gemacht werden, nicht nur um einen Ausgangsbefund zu haben und den Therapieverlauf im Weiteren beurteilen zu können, sondern auch aus Sicherheitsaspekten.

Vortherapien: Falls Sie zuvor bereits eine Therapie erhalten haben, die das Immunsystem beeinflusst oder hemmt, müssen Sicherheitsabstände eingehalten werden. Diese richten sich nach der Wirkdauer der Medikamente. Grundsätzlich sollte sich das Blutbild nach Absetzen einer Vortherapie wieder normalisiert haben. Eine Kurzzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (Kortison), z.B. zur Schubtherapie, ist auch während der Behandlung möglich. Sicherheitsabstände vor Therapie mit Ponesimod: Nach Absetzen von Teriflunomid muss ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen eingehalten werden. Vor Umstellung ist eine Auswaschung von Teriflunomid notwendig. Bei einer Umstellung von einem S1P Rezeptor-Modulator auf einen anderen, sollte ein Sicherheitsabstand von vier bis sechs Wochen eingehalten werden. Nach Absetzen von Natalizumab oder einem Natalizumab-Biosimilar muss eine Wartezeit von mindestens sechs bis acht Wochen eingehalten werden. Nach Absetzen von Azathioprin, Ciclosporin A, Cyclophosphamid, Methotrexat oder Mitoxantron sollte die Wartezeit mindestens drei Monate betragen, nach Cladribin mindestens sechs Monate und nach Ocrelizumab, Ofatumumab, Rituximab und Ublituximab mindestens sechs Monate. Der Beginn einer Behandlung mit Ponesimod nach einer vorgehenden Therapie mit Alemtuzumab wird nicht empfohlen, es sei denn der Nutzen der Behandlung überwiegt eindeutig die Risiken für den einzelnen Patienten.

Was muss vor der Therapie mit Ponesimod kontrolliert werden?

Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen vor der Ponesimod-Therapie:

UntersuchungWann
Dokumentierte Aufklärung über Therapie und Risikenvor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchungvor Therapiebeginn
Blutbild und Differenzialblutbildvor Therapiebeginn zwingend
Bestimmung der Leber- und Nierenfunktionswertevor Therapiebeginn, um einen Ausgangswert zu bestimmen
Hepatitis B, Hepatitis C, HI-Virus, Tbcvor Therapiebeginn
Immunstatus (CD4+ und CD8+-T-Zellen, CD19+-B-Zellen, NK-Zellen)vor Therapiebeginn
Impfstatusvor Therapiebeginn
Varizella Zoster Virus; ggf VZV-ImpfungVor Therapiebeginn zwingend
Schwangerschaftstest für gebärfähige Patientinnenvor Therapiebeginn, um eine Schwangerschaft auszuschließen
Kernspintomografie des Kopfesvor Therapiebeginn, um einen Ausgangsbefund zu erstellen
12-Kanal-EKGvor Therapiebeginn zwingend
Blutdruckvor Therapiebeginn zwingend
Infektionssuchevor Therapiebeginn zwingend
Untersuchung des Augenhintergrunds einschließlich Makulavor Therapiebeginn zwingend
Dermatologische Untersuchungvor Therapiebeginn wünschenswert
Untersuchung der Lungebei Verdacht auf Lungenfunktionsstörung

Während der Therapie

Was muss während der Therapie mit Ponesimod kontrolliert werden?

Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen während der Ponesimod-Therapie:

UntersuchungWann / Häufigkeit
klinisch-neurologische Untersuchungalle 3 Monate
Blutbild und Differenzialblutbildzu Beginn der Therapie nach 2 und 4 Wochen, danach alle 3-6 Monate
Leberwerte (GOT, GPT, GGT, Bilirubin)zu Beginn der Therapie nach 2 und 4 Wochen, danach alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr, danach alle 3-6 Monate

Bei einem Anstieg der Leberwerte wöchentliche Kontrollen!
Untersuchung des Augenhintergrunds auf ein Makulaödemnach 3 – 4 Monaten

Zusätzliche Untersuchung, wenn Sehstörungen auftreten, die nicht einer Optikusneuritis zugeordnet werden können
Blutdrucknach 3 Monaten, danach jährlich
MRTeinmal im Jahr
Dermatologische Untersuchungein Jahr nach Therapiebeginn, danach alle 6-12 Monate
Untersuchung der Lungebei Verdacht auf Lungenfunktionsstörung

Verminderung der Lymphozyten
Ponesimod kann die Anzahl der Lymphozyten im Blut senken. Wenn Ihre Lymphozyten sehr stark abfallen (< 200/µl) und dies in einer zweiten Messung nach zwei Wochen bestätigt wird, muss die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden. Die Therapie kann wieder aufgenommen werden, sobald Ihre Lymphozyten auf mindestens 800/µl angestiegen sind.

Leberwerterhöhungen
Wenn die Leberwerte (GOT, GPT, GGT) mehr als dreimal über dem normalen Grenzwert liegen oder das Bilirubin doppelt so hoch ist wie normal, werden wöchentliche Kontrollen erforderlich. Sollten die Werte erneut erhöht sein, muss Ponesimod abgesetzt werden. Bei Symptomen wie ungeklärter Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Hautausschlag oder Gelbfärbung von Haut und Augen sowie dunklem Urin, sollten Sie sofort ärztlich untersucht werden.

Infektionen
Ponesimod kann das Immunsystem beeinflussen. Wenn Sie vermehrt Infektionen bekommen, latente Viren aktiv werden oder es zu ungewöhnlichen Infektionen kommt, muss die Behandlung sofort gestoppt werden. Bei jeder Infektion während der Therapie sollten diagnostische und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Ponesimod sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt.

Makulaödem
Patienten mit Diabetes oder einer früheren Entzündung des Auges (Uveitis) haben ein erhöhtes Risiko für ein Makulaödem. Deshalb sind regelmäßige Augenuntersuchungen während der Therapie Pflicht. Etwa drei bis vier Monate nach Beginn der Behandlung sollte der Augenhintergrund kontrolliert werden. Treten Sehstörungen auf, die nicht durch eine Sehnerventzündung erklärbar sind, ist sofort eine Augenuntersuchung notwendig. Über die Wiederaufnahme der Behandlung nach Abklingen eines Makulaödems entscheidet der Arzt individuell.

Auswirkungen auf die Atemwege 
Manche Patienten entwickeln Husten oder Atembeschwerden. Ein kurzwirksamer Bronchodilatator (Beta-2-Agonist) kann helfen. Bei schweren Lungenerkrankungen wie COPD oder Lungenfibrose muss Ponesimod besonders vorsichtig eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird Ihre Lungenfunktion regelmäßig kontrolliert.

Erhöhter Blutdruck 
Der Blutdruck sollte regelmäßig überwacht und bei Bedarf angepasst werden.

Kutane Neoplasien 
Da unter S1P-Rezeptor-Modulatoren das Risiko für Hauttumore steigen kann, wird empfohlen, die Haut regelmäßig untersuchen zu lassen. Bei Risikopatienten erfolgt eine Kontrolle ein Jahr nach Beginn der Therapie und danach alle 6–12 Monate.

Wie lange wird behandelt?

Die maximale Dauer einer Therapie mit Ponesimod ist momentan nicht bekannt. Die Weiterführung der Therapie ist im Zeitrahmen von einem bis maximal zwei Jahren nach Behandlungsbeginn zu evaluieren. Dabei sind Behandlungserfolg und Verträglichkeit zu berücksichtigen und eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung vorzunehmen. Als Hinweise für eine Wirksamkeit werden allgemeine Schubfreiheit und das Fehlen neuer Herde im MRT angesehen. Deshalb empfiehlt das KKNMS eine Ausgangs-MRT und anschließend jährlich eine MRT, um Nutzen und auch mögliche Risiken abzuschätzen.

Häufige Fragen

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit

Ponesimod ist während der Schwangerschaft und Stillzeit streng kontraindiziert. Vor dem Behandlungsbeginn mit Ponesimod muss bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen. Frauen müssen über das mögliche schwerwiegende Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Es besteht die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung während und bis zu einer Woche nach Absetzen der Ponesimod-Therapie.

Eine unerwartete Schwangerschaft unter Ponesimod ist keine zwingende Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch. Ponesimod muss in diesem Fall aber sofort abgesetzt werden. Eine intensivierte Diagnostik ist anzuraten und es sollte auch eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden.

Ponesimod soll während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob Ponesimod oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Impfungen

Impfungen

Patienten ohne ärztlich bestätigte Anamnese für Varizellen (Windpocken) oder ohne Dokumentation einer vollständigen Impfung gegen das Varizella Zoster Virus (VZV) sollten vor Beginn der Behandlung auf Antikörper gegen VZV untersucht werden. Bei Patienten mit negativem Antikörpertest sollte vor Beginn einer Behandlung mit Ponesimod eine vollständige Immunisierung mit einem Varizellen-Impfstoff erfolgen. Der Behandlungsbeginn mit Ponesimod sollte um 4 Wochen aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann.

Was passiert, wenn man Ponesimod absetzt?

Was passiert, wenn man Ponesimod absetzt?

Sollte das Absetzen von Ponesimod notwendig sein (Unwirksamkeit, Nebenwirkungen, Patientenwunsch), so ist zu beachten, dass es bei einzelnen Patienten zu einer Rückkehr von Krankheitsaktivität kommen könnte.
Nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators Fingolimod wurde eine Rückkehr von Krankheitsaktivität bis hin zum Rebound beobachtet. In der Regel tritt das Rebound-Phänomen zwei bis vier Monate nach Absetzen von Fingolimod auf. Patienten mit hochaktiver Verlaufsform ihrer MS vor Beginn mit Fingolimod, aber auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Fingolimod, scheinen eher zu einem Rebound zu neigen. Für die anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren sind keine Daten vorhanden, es kann aber von einem Klasseneffekt ausgegangen werden.

Welche Alternativen gibt es zu Ponesimod?

Welche Alternativen gibt es zu Ponesimod?

Ponesimod ist eine von inzwischen einer Vielzahl zugelassener Medikamente für Multiple Sklerose. Insgesamt zeigen die Behandlungseffekte von Ponesimod ähnliche Ergebnisse wie die anderer S1P-Rezeptor-Modulatoren, und es wurden bisher keine unerwarteten Sicherheitsprobleme festgestellt. Dennoch ist Vorsicht geboten, wenn man Studien verschiedener Medikamente miteinander vergleicht, da direkte Vergleichsstudien fehlen.

Ponesimod wirkt gezielt auf den S1P1-Rezeptor, was möglicherweise Vorteile für die Sicherheit gegenüber Fingolimod und teilweise auch gegenüber Ozanimod und Siponimod bietet. Diese Vorteile müssen jedoch noch durch Langzeitdaten bestätigt werden. Im Unterschied zu Fingolimod, aber ähnlich wie bei Ozanimod und Siponimod, wird durch das abgestufte Aufdosierungsschema von Ponesimod der Einfluss auf die Herzfrequenz nach der ersten Einnahme verringert. Das bedeutet, dass eine lange kardiologische Überwachung zu Beginn der Therapie oft nicht nötig ist. Ein weiterer Unterschied zu Fingolimod ist die kürzere Halbwertszeit von Ponesimod. Das heißt, die Effekte auf das Immunsystem klingen schneller ab. Dies kann Vorteile haben, zum Beispiel bei Impfungen oder während einer Schwangerschaft sowie beim Umgang mit Nebenwirkungen wie Infektionen, Makulaödem, Lungenfunktionsveränderungen oder Leberwerterhöhungen. Gleichzeitig besteht dadurch aber das Risiko, dass die Krankheitsaktivität nach Absetzen von Ponesimod schneller zurückkehren könnte.

Alternativen zu S1P-Modulatoren umfassen auch andere Tablettentherapien und Therapien die unter die Haut oder über die Vene gespritzt werden, diesbezüglich wird auf die weiteren Patientenhandbücher verwiesen.

Literatur

Veröffentlichungen

Kappos L, Fox RJ, Burcklen M, et al. Ponesimod Compared With Teriflunomide in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis in the Active-Comparator Phase 3 OPTIMUM Study: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021;78(5):558–567. doi:10.1001/jamaneurol.2021.0405
Zulassungsstudie in der Ponesimod mit Teriflunomid verglichen wird.

Ruggieri, S., Quartuccio, M. E., & Prosperini, L. (2022). Ponesimod in the Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis: An Update on the Emerging Clinical Data. Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease, 12, 61–73. doi.org/10.2147/DNND.S313825
Zusammenfassung der Daten der Phase II und Phase III Studien die zur Zulassung führten.

Jones, R. R., Turkoz, I., Ait-Tihyaty, M., DiBernardo, A., Houtchens, M. K., & Havrdová, E. K. (2024). Efficacy and Safety of Ponesimod Compared with Teriflunomide in Female Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: Findings from the Pivotal OPTIMUM Study. Journal of Women’s Health, 33(4), 480-490.
Analyse der Daten weiblicher Patienten in der OPTIMUM Studie.

Fachinformation Ponesimod:

zum Download (PDF)

KKNMS Qualitätshandbuch:

zum Qualitätshandbuch MS, NMOSD, MOGAD

Autoren

  • Dr. med. Agni Maria Konitsioti

    Universitätsklinikum Köln

  • Prof. Dr. Clemens Warnke 

    Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Marburg

Weitere Informationen unter „Credits“.

Kapitel ausdrucken

Hier können Sie das komplette Kapitel für Sich ausdrucken:

Drucken

Autoren

Autoren

Wer hat das Handbuch erstellt?

Die vorliegenden Informationen wurden vom krankheitsbezogenen Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) in enger Abstimmung mit dem Fachausschuss Versorgungsstrukturen und Therapeutika und dem Vorstand des ärztlichen Beirats der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG), Bundesverband e.V. erstellt sowie mit den Betroffenenvertretern und Vertretern des Bundesbeirats MS-Erkrankter der DMSG abgestimmt.

Die Pharmafirmen hatten Gelegenheit das Handbuch zu kommentieren.

Gibt es Interessenkonflikte der Autoren?

xxx

Dr. med. Agni Maria Konitsioti

Universitätsklinikum Köln

Prof. Dr. Clemens Warnke 

Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Marburg