MS

Alemtuzumab

Lemtrada®

Das Medikament

Kurzgefasst: Alemtuzumab (Lemtrada®) ist ein Antikörper, der Lymphozyten (eine Form der weißen Blutkörperchen) sehr effizient und langanhaltend aus dem Blut entfernt. Insbesondere gilt das für die sog. T-Lymphozyten im peripheren Blut. Daher wird das Medikament auch nur in 2 Zyklen über einen Zeitraum von 2 Jahren verabreicht: Im ersten Jahr erhalten Patienten über 5 Tage das Medikament als Infusion über eine Vene (intravenös), im zweiten Jahr über 3 Tage. Alemtuzumab ist für erwachsene Patienten, die trotz angemessener Behandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie einen hochaktiven schubförmig-remittierenden Verlauf der MS haben zugelassen. Es reduziert die Schubrate und hält die Zunahme der Behinderung auf. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind neben Infusionsreaktionen, insbesondere eine erhöhte Infektneigung um die Infusionszyklen herum und das Auftreten sog. sekundärer Autoimmunerkrankungen, d.h. durch die Einnahme des Medikaments können z.B. autoimmune Schilddrüsenerkrankungen ausgelöst werden. Dies kann auch mit längeren Abständen zur eigentlichen Behandlung mit Alemtuzumab passieren. Daher müssen für 4 Jahre nach der letzten Gabe monatliche Laboruntersuchungen durchgeführt werden, um diese Nebenwirkungen rasch zu erkennen.

Was ist Alemtuzumab (Lemtrada®)?
Alemtuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächenmolekül CD52, dass auf T- und B-Lymphozyten (besondere Unterformen der weißen Blutkörperchen/Leukozyten) exprimiert wird.

Wie wirkt Alemtuzumab (Lemtrada®)?
Alemtuzumab gehört zu den sogenannten Immuntherapien der MS. Sie wurden unter der Vorstellung entwickelt, dass es sich bei der MS vor allem um eine Erkrankung des Immunsystems handelt. Durch die Bindung an das Oberflächenmolekül CD52 entfernt Alemtuzumab vorübergehend T- und B-Lymphozyten aus dem Blut. Dieser Effekt hält insbesondere für T-Lymphozyten sehr lange an. Man vermutet, dass diese langanhaltende Verminderung bestimmter weißer Blutkörperchen der Grund für die Wirksamkeit des Medikamentes ist. Auch wenn die Effekte auf das Immunsystem lange anhalten, so ist Alemtuzumab 30–45 Tage nach der Infusion kaum oder nicht mehr im Blut nachweisbar.

Für wen ist Alemtuzumab (Lemtrada®) zugelassen?
Alemtuzumab wurde 2013 zur Behandlung der aktiven schubförmigen Multiplen Sklerose zugelassen. Im Jahr 2019 hat die europäische Zulassungsbehörde (EMA) aufgrund von Sicherheitserwägungen die Anwendung von Alemtuzumab auf die Behandlung erwachsener Patienten, die trotz angemessener Behandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie einen hochaktiven schubförmig-remittierenden Verlauf der MS haben, beschränkt. Dies trifft auf Patientinnen und Patienten zu, die eine rasch fortschreitende schubförmig remittierend verlaufende Multiple Sklerose haben, entweder definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen in der MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT. Außerdem darf Alemtuzumab (Lemtrada®) seitdem nicht mehr bei Patientinnen und Patienten mit bestimmten Herz-, Kreislauf- oder Blutungsstörungen oder bei Patientinnen und Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen als der Multiplen Sklerose eingesetzt werden.

Wie wird Alemtuzumab (Lemtrada®) verabreicht?
Alemtuzumab ist eine sogenannte Induktions- bzw. Impulstherapie und wird daher in 2 Behandlungszyklen als intravenöse Infusion verabreicht. Der erste Zyklus besteht aus 5 aufeinanderfolgenden Tagen, in denen jeweils eine Infusion mit 12 mg Alemtuzumab mit einer entsprechenden Begleitmedikation (Kortison, fiebersenkende Medikamente, Antiallergikum) verabreicht wird. Der zweite Zyklus wird ein Jahr später an 3 aufeinanderfolgenden Tagen mit je 12 mg Alemtuzumab durchgeführt. Aufgrund neuer Krankheitsaktivität benötigen nach Studienlage ca. ein Drittel der Patienten innerhalb von 5 Jahren eine dritte und 0 % eine vierte Behandlungsphase mit 3 Infusionen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen. Aufgrund der Sicherheitsauflagen sollte die Behandlung mit Alemtuzumab in einem Krankenhaus mit Spezialisten und der Möglichkeit intensivmedizinischer Behandlung durchgeführt werden, um potenziell schwerwiegende Nebenwirkungen rasch zu identifizieren und behandeln zu können.

Wirkung

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Alemtuzumab (Lemtrada®) bei schubförmiger MS

Zwei große randomisierte kontrollierte Zulassungsstudien (CARE-MS I und CARE-MS II) haben die Wirkung von Alemtuzumab (Lemtrada®), im Vergleich zu einer etablierten Immuntherapie mit Interferon-beta 1a (Rebif® 44 μg), untersucht.

In CARE-MS I wurden 581 Patienten mit schubförmiger MS ohne bisherige Immuntherapie über 2 Jahre behandelt. Eingeschlossen wurden Patienten mit 2 Schüben in den letzten 2 Jahren und 1 Schub im letzten Jahr. Hier zeigt Alemtuzumab (Lemtrada®) einen signifikanten Effekt auf die Häufigkeit von Schüben und das Aufhalten einer Behinderungsprogression.

Da Alemtuzumab (Lemtrada®) in der Praxis und nach aktueller Zulassung nicht als Erstlinien Therapie eingesetzt wird, werden im Folgenden die Ergebnisse der CARE-MS II Studie ausführlicher präsentiert, die Patienten eingeschlossen hat, die trotz Behandlung mit einer Immuntherapie weiterhin Krankheitsaktivität gezeigt haben.

In die CARE-MS II Studie  wurden 840 Patienten mit schubförmiger MS eingeschlossen, die trotz Immuntherapie noch Krankheitsaktivität hatten, d.h. 2 Schübe in den letzten 2 Jahren. 426 Patienten erhielten 12 mg Alemtuzumab, 170 erhielten 24 mg Alemtuzumab und 202 erhielten Interferon-beta 1a (Rebif® 44 μg).

Wirkung auf die Verhinderung von Krankheitsschüben

Im Folgenden wird erklärt, wie viele Patienten nach zwei Jahren Therapie mit Alemtuzumab (Lemtrada®) oder Interferon-beta 1a noch schubfrei waren. Daraus kann man den absoluten Nutzen (absolute Risikoreduktion) und den relativen Nutzen (relative Risikoreduktion) berechnen.

  • Absoluter Nutzen:
    In der Alemtuzumab-Gruppe hatten 35 von 100 Patienten Schübe, in der Interferon-Gruppe waren es 53 von 100 Patienten. Die Differenz zwischen den beiden Gruppen beträgt demnach 18 von 100 Patienten (53 – 35 = 18).

    Entspricht einer absoluten Risikoreduktion von: 18 %.
  • Relativer Nutzen:
    Wird die Wirkung bezogen auf die Patienten mit Schüben dargestellt, haben in der Interferon-Gruppe 53 von 100 Patienten einen Schub und in der Alemtuzumab-Gruppe sind es mit 35 von 100 Patienten 18 weniger. Das Verhältnis von 18 zu 53 Patienten entspricht 34 %.

    Entspricht einer relativen Risikoreduktion von: 34%.

Wirkung auf die Verhinderung des Fortschreitens der Behinderung

Die Behinderungsprogression wird innerhalb einer klinischen MS-Studie gemessen, indem man untersucht, wie viel Prozent der Patienten einer Studiengruppe sich während der Studiendauer um einen EDSS-Punkt auf der Behinderungsskala verschlechtert haben (wobei diese Verschlechterung nach 3 Monaten nochmals bestätigt wird, um auch wirklich dauerhafte Veränderung zu bewerten).

Im Folgenden wird erklärt, wie viele Patienten nach 2 Jahren Therapie mit Alemtuzumab (Lemtrada®) oder Interferon-beta 1a keine Zunahme der Behinderung hatten. Dargestellt sind wieder der absolute Nutzen (absolute Risikoreduktion) und der relative Nutzen (relative Risikoreduktion).

  • Absoluter Nutzen:
    Der tatsächliche Therapieeffekt zeigt sich, wenn man die Anzahl der Patienten mit einer Zunahme der Behinderung in der Alemtuzumab-Gruppe (13 von 100 Patienten) von denen mit einer Zunahme der Behinderung in der Interferon-Gruppe (20 von 100 Patienten) abzieht. Tatsächlich profitieren 20-13=7, also 7 von 100 Patienten von der Therapie.

    Entspricht einer absoluten Risikoreduktion von: 7 %
  • Relativer Nutzen: Wird die Wirkung nur bezogen auf die Patienten mit einer Zunahme der Behinderung dargestellt, haben in der Interferon-Gruppe 20 von 100 Patienten eine Zunahme der Behinderung und in der Alemtuzumab-Gruppe sind es mit 13 von 100 Patienten 7 weniger. 7 von 20 sind in Prozent umgerechnet 35%.

    Entspricht einer relativen Risikoreduktion von: 35 %

Wirkung auf die Ergebnisse der Kernspintomografie (MRT)

In der Kernspintomografie werden Kontrastmittelanreicherungen und sogenannte T2-Herde sichtbar, die als Ausdruck der Entzündung bei MS betrachtet werden. Dabei können Herde größer werden oder ganz neu auftreten.

Über die Studiendauer waren 32 % der Patienten mit Interferon-beta 1a und 54 % der Patienten mit Alemtuzumab (Lemtrada®) frei von neuen oder vergrößerten T2-Herden.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen hat Alemtuzumab (Lemtrada®)?

In CARE-MS II hatten 428 (98 %) der Patienten in der Alemtuzumab-Gruppe und 191 (95 %) der Patienten in der Interferon-beta 1a-Gruppe mindestens eine Nebenwirkung. Dieser Unterschied war statistisch signifikant. Bei 15 (7%) Patienten in der Interferon-beta 1a-Gruppe und bei 14 (3 %) in der Alemtuzumab-Gruppe führten die Nebenwirkungen zum Abbruch der Behandlung.

Die Nebenwirkungen, die bei den Patienten der CARE-MS II Studie auftraten, lassen sich in drei Kategorien einteilen:

  • Infusionskreationen
  • Infektionen
  • Sekundäre Autoimmunerkrankungen

Die häufigsten Nebenwirkungen im direkten Vergleich

IFNß Alemtuzumab
Schilddrüsenerkrankungen
Schwerwiegende Infektionen
Infektionen der oberen Atemwege
Herpesinfektionen
Harnwegsinfekte
Infektionen
Anteil Studienpatienten

Quelle: CARE-MS II

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen sind definiert als Nebenwirkungen, die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftreten. Bei 90 % der in der CARE-MS II Studie mit Alemtuzumab behandelten Patienten traten Infusionsreaktionen auf. Sie waren überwiegend mild bis moderat, bei 3 % der Patienten zeigten sich schwere Infusionsreaktionen. Kein Patient brach die Behandlung mit Alemtuzumab aufgrund von Infusionsreaktionen ab. In der Verlängerung der CARE-MS II-Studie gab es nach der 3. Gabe Alemtuzumab bei einem Patienten einen allergischen Schock, von dem er sich ohne Folge erholte. Im Einzelnen kamen folgende Infusionsreaktionen vor:

  • Kopfschmerzen bei 43%
  • Hautausschlag bei 39%
  • Übelkeit bei 17%
  • Fieber bei 15%
  • Juckreiz bei 11%
  • Schlafstörungen bei 10%

In einer zusammenfassenden Analyse von CARE-MS I und CARE-MS II zeigte sich, dass die Infusionsreaktionen über die Zeit weniger wurden: Traten sie bei der ersten Gabe bei 85 % der Patienten auf, so waren nach der 5. Gabe noch 46 % der Patienten betroffen.

Infektionen

Infektionen

Infektionen traten häufiger nach der Verabreichung von Alemtuzumab (77 % der Patienten) als bei Interferon-beta 1a (66 % der Patienten) auf und verliefen meist mild bis moderat. Meist handelte es sich um Erkältungen, Infekte der oberen Atemwege und Harnwegsinfekte. Herpesinfektionen [Herpes Simplex (Lippe) und Herpes Zoster (Gürtelrose)] traten in der Alemtuzumab-Gruppe (16 von 100) häufiger auf als in der Interferonbeta 1a-Gruppe (4 von 100). Durch die prophylaktische Gabe von Aciclovir während und nach der Infusion von Alemtuzumab konnte die Häufigkeit von Herpesinfektionen deutlich gesenkt werden. Schwere Infektionen traten in der Alemtuzumab-Gruppe bei 16 Patienten (4 %) auf, in der Interferon-beta 1a-Gruppe bei 3 Patienten (1 %). Ein Patient verstarb an einer Lungenentzündung.

Sekundäre Autoimmunerkrankungen

Sekundäre Autoimmunerkrankungen

Alemtuzumab kann, obwohl es gegen die Autoimmunerkrankung MS eingesetzt wird, selbst Autoimmunerkrankungen auslösen. Diese Erkrankungen sind vor allem:

  • Schilddrüsenerkrankungen
  • Gerinnungsstörungen
  • Nierenerkrankungen

 

1. Schilddrüsenerkrankungen

Eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung trat bei 16 % der Patienten in der Alemtuzumab-Gruppe im Vergleich zu 5 % der Patienten in der Interferon-beta 1a-Gruppe auf. Am häufigsten waren Schilddrüsenerkrankungen im dritten Jahr nach Therapiebeginn. Bei 2 der Patienten in der Alemtuzumab-Gruppe war diese Erkrankung schwerwiegend: In einem Fall musste die Schilddrüse entfernt werden, bei dem anderen Patienten musste eine Radioiodtherapie erfolgen. Aus Verlaufsuntersuchungen bis zu 6 Jahren ist mittlerweile bekannt, dass bei etwa 40 % der Patienten, die Alemtuzumab erhalten haben, eine Schilddrüsenerkrankung auftritt. Bei 3,5 % der Patienten kam es zu einer Entfernung der Schilddrüse.

 

2. Gerinnungsstörungen: Immunthrombozytopenie (ITP)

Eine autoimmune Verminderung der Blutplättchen (Immunthrombozytopenie, ITP), welche für die Blutgerinnung notwendig sind, kann zu Haut- und Schleimhautblutungen, aber auch inneren Blutungen führen. Zu einer schweren Verminderung der Blutplättchen kam es in CARE-MS II nach Alemtuzumab-Gabe bei 7 Patienten, bei Interferon-beta 1a gab es keinen Fall. Bis auf einen Patienten mussten alle Betroffenen medizinisch behandelt werden. Seit der Zulassung im Oktober 2013 bis Juni 2017 wurden den deutschen Zulassungsbehörden 38 Fälle einer Verminderung der Blutplättchen berichtet, die im Zusammenhang mit einer Alemtuzumab-Gabe stehen. Bei 26 Patienten trat diese nach dem 1. Therapiezyklus, bei 13 Patienten nach dem 2. Zyklus auf. Bei 4 der Patienten stellte sich die Erniedrigung der Blutplättchen innerhalb von 5 Tagen nach Therapiebeginn ein. Zehn Patienten erlitten Blutungen. Bei den meisten Fällen handelte es sich um leichte Blutungen (z. B. Hauteinblutungen). Ein Patient jedoch verstarb aufgrund der Blutungen.

 

3. Nierenerkrankungen

In CARE-MS II traten keine Nierenerkrankungen auf. Bislang sind insgesamt 4 Fälle einer antikörpervermittelten Nierenerkrankung unter Alemtuzumab bekannt. Alle wurden erfolgreich behandelt.

Veränderungen von Blutwerten

Veränderungen von Blutwerten

Ziel der MS-Therapie mit Alemtuzumab ist eine Reduktion der Aktivität von Entzündungszellen. Das Medikament führt daher zu einer vorübergehenden Erniedrigung eines Teils der weißen Blutzellen (Leukozyten). Zwei Untergruppen dieser Zellen, die B- und T-Lymphozyten, bleiben aber langanhaltend reduziert: Die Anzahl der B-Lymphozyten normalisierte sich innerhalb von 6 Monaten wieder. Die T-Lymphozyten befanden sich erst nach 12 Monaten wieder im unteren Normbereich. Auch nach der zweiten Gabe, ein Jahr später, fand sich eine ähnliche vorübergehende Reduktion der Lymphozytenzahl. Das Ausmaß der Reduktion scheint dabei kein Indikator für die Wirksamkeit zu sein.

Schwere Nebenwirkungen und Todesfälle

Schwere Nebenwirkungen und Todesfälle

In CARE-MS II traten bei 16 der Patienten (4 %) mit Alemtuzumab und bei 3 mit Interferon-beta 1a (1 %) schwere Nebenwirkungen auf: Ein Patient entwickelte eine als schwer eingestufte Verminderung von Blutzellen und im Verlauf eine Verminderung der Thrombozyten (siehe auch Absatz „2. Gerinnungsstörungen“) mit anschließender Schädigung und Entfernung der Milz. Ein Patient entwickelte eine Nierenerkrankung und wurde erfolgreich behandelt. Zwei Todesfälle traten in der CARE-MS II-Studie unter Alemtuzumab auf: Ein Patient verstarb bei einem Autounfall und ein Patient an einer Lungenentzündung.

Krebserkrankungen

Krebserkrankungen

In der CARE-MS II-Studie entwickelten insgesamt 7 Patienten eine Krebserkrankung. 5 von ihnen hatten Alemtuzumab erhalten, 2 Interferon-beta 1a. 3 der Krebserkrankungen unter Alemtuzumab traten unter der nicht zugelassenen Dosis von 24 mg auf. Es trat jeweils 1 x Schilddrüsen-, Darm- und Schamlippenkrebs auf, in 2 Fällen handelte es sich um Hautkrebs.

Welche neuen Nebenwirkungen wurden nach Abschluss der Zulassungsstudien berichtet?

Neue Nebenwirkungen nach Abschluss der Zulassungsstudien

Unter Alemtuzumab-Anwendung wurden Fälle von Listeriose beschrieben. Eine Listeriose (Infektion mit Listerien-Bakterien) kann z. B. Fieber, Erbrechen und Durchfall bis hin zu neurologischen Ausfällen verursachen. Listerien kommen in rohem Fleisch, Fisch und Rohmilchprodukten vor, können aber auch bei Tierkontakten übertragen werden. Deshalb sollte auf diese Produkte und möglichst auch auf Tierkontakte ab 2 Wochen vor Beginn, während und mindestens bis 2 – 3 Monate nach der Alemtuzumab-Behandlung verzichtet werden.

Im Jahr 2019 wurden mehrere Fälle von Hirnblutungen unter der Therapie mit Alemtuzumab bekannt, die die Europäische Zulassungsbehörde (EMA) zu einer Neubewertung von Alemtuzumab veranlasst hat. Die EMA ist zu dem Schluss gekommen, dass Myokardischämie, Myokardinfarkt, Hirnblutung, Dissektionen zervikozephaler Arterien, pulmonale alveoläre Blutungen und Thrombozytopenie, selten in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Alemtuzumab-Infusion auftreten können. In vielen Fällen war der Beginn der Reaktionen innerhalb weniger Tage nach der Infusion und die Patienten hatten keine klassischen Risikofaktoren für die Ereignisse. Ein kausaler Zusammenhang mit Alemtuzumab wird auch für autoimmune Hepatitis, Hämophilie A und hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) vermutet.

Einnahme

Wann sollte Alemtuzumab (Lemtrada®) nicht eingenommen werden?

Folgende Gegenanzeigen sind zu beachten:

  • schwere aktive Infektion, bis diese vollständig abgeklungen ist
  • unkontrollierte Hypertonie
  • Dissektionen zervikozephaler Arterien in der Anamnese
  • Schlaganfall in der Anamnese
  • Angina pectoris oder Myokardinfarkt in der Anamnese
  • Koagulopathie, unter Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien
  • bestehende Autoimmunerkrankungen, außer MS
  • bei Kindern unter 18 Jahren

Wie wird die Medikamentengabe durchgeführt?

Die Anwendung von Alemtuzumab sollte ausschließlich in einem Krankenhaus mit der Möglichkeit intensivmedizinischer Behandlung erfolgen, da schwerwiegende Nebenwirkungen, wie Myokardischämie oder Myokardinfarkt, zerebrale Blutungen oder pulmonale Blutungen, während oder kurz nach der Infusion auftreten können.

Zur Verhinderung von Infusionsreaktionen sollten bei der Alemtuzumab-Gabe folgende Medikamente begleitend eingesetzt werden:

  • Kortisonpräparat
  • Antiallergikum
  • Fiebersenkendes Medikament

Die Infusion selbst dauert ca. 4 Stunden, danach werden Patienten für 2 Stunden überwacht. Wenn die Infusion nicht gut vertragen wird, kann die Infusionsdauer verlängert werden. Um Herpesinfektionen zu verhindern, sollen Patienten ab dem ersten Behandlungstag und 4 Wochen danach prophylaktisch ein antivirales Mittel (Aciclovir 2 x täglich 200 mg als Tablette) einnehmen.

Vor Therapiebeginn

Worauf ist bei Therapiebeginn mit Alemtuzumab (Lemtrada®) zu achten?

Aufklärungsgespräch: Vor der Entscheidung für eine Behandlung werden in einem ausführlichen Arzt-Patienten-Gespräch die Nutzen und Risiken der Alemtuzumab-Therapie erläutert. Es muss genügend Zeit für den Informationsaustausch und die Entscheidungsfindung gegeben sein. Alle offenen Fragen sollten besprochen werden. Sie müssen vor Behandlungsbeginn schriftlich in die Behandlung einwilligen.

Alle Patienten sollen vom behandelnden Arzt das behördlich genehmigte Schulungsmaterial im Rahmen eines so genannten Risk Management Plans erhalten. Der RMP ist ein von den Aufsichtsbehörden (z. B. Paul Ehrlich Institut) herausgegebenes Schulungsmaterial, das Patienten und Ärzten für die sichere Anwendung eines Medikaments bereitgestellt wird. Der Überwachungsplan sieht monatliche bzw. dreimonatliche Untersuchungen bis zu 48 Monate nach der letzten Infusion mit Alemtuzumab vor. Eine deutsche Version des Schulungsmaterials finden Sie auf www.pei.de (> Arzneimittelsicherheit > Schulungsmaterial; alphabetisch unter Lamtrada).

Vorerkrankungen: Vor der Behandlung mit Alemtuzumab wird ein ausführliches Gespräch über Vorerkrankungen geführt und eine klinische Untersuchung vorgenommen. Vor Infusionsbeginn ist ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen und Vitalparameter einschließlich Herzfrequenz und Blutdruckmessung zu bestimmen. Außerdem erfolgt eine Laboruntersuchung (großes Blutbild, Leber- und Nierenwerte, Schilddrüsenfunktionstest und Urinanalyse mit Mikroskopie) und insbesondere eine Hepatitis-B-Serologie, auch um bestimmte Vorerkrankungen auszuschließen.

Impfungen: Weil Alemtuzumab das Immunsystem hemmt, sollten vor Therapiebeginn alle Standardimpfungen durchgeführt werden, die die STIKO (Ständige Impfkommission) für Menschen empfiehlt, deren Immunsystem teilweise blockiert werden soll.
Falls der Antikörperschutz gegen Windpocken (VZV) im Blut nicht ausreicht, sollte vor Beginn der Therapie eine Impfung (Lebendimpfung!) erfolgen. Die Therapie mit Alemtuzumab sollte frühestens 6 Wochen nach erfolgreicher VZV-Impfung begonnen werden.

Kernspintomografie (MRT): Vor Beginn einer Therapie mit Alemtuzumab sollte eine aktuelle MRT-Aufnahme Ihres Kopfes gemacht werden, nicht nur um einen Ausgangsbefund zu haben und den Therapieverlauf im Weiteren beurteilen zu können, sondern auch aus Sicherheitsaspekten.

Vortherapien: Falls Sie zuvor bereits eine Therapie erhalten haben, die das Immunsystem beeinflusst oder hemmt, müssen Sicherheitsabstände eingehalten werden. Diese richten sich nach der Wirkdauer der Medikamente. Grundsätzlich sollte sich das Blutbild nach Absetzen einer Vortherapie wieder normalisiert haben. Eine Kurzzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (Kortison), z.B. zur Schubtherapie, ist auch während der Behandlung möglich. Sicherheitsabstände vor Therapie mit Alemtuzumab: Bei einem Wechsel von einem Interferon-beta-Präparat, Glatirameracetat oder Dimethylfumarat / Diroximelfumarat ist keine Therapiepause erforderlich, sofern keine Laborauffälligkeiten bestehen. Der Sicherheitsabstand beträgt nach Absetzen von Fingolimod, Ozanimod und Teriflunomid mindestens vier Wochen, nach Siponimod und Ponesimod mindestens ein bis zwei Wochen, nach Absetzen von Natalizumab bzw. dem Natalizumab-Biosimilar mindestens sechs bis acht Wochen, nach Azathioprin, Methotrexat oder Mitoxantron mindestens drei Monate, nach Absetzen von Cladribin mindestens sechs Monate und nach Absetzen von Ocrelizumab, Ofatumumab oder Rituximab mindestens sechs bis zwölf Monate.

Was muss vor der Therapie mit Alemtuzumab (Lemtrada®) kontrolliert werden?

Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen vor der Alemtuzumab-Therapie:

UntersuchungWann
Dokumentierte Aufklärung
über Therapie und Risiken
vor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchungvor Therapiebeginn
Blutbild und Differenzialblutbildvor Therapiebeginn
Leber- und Nierenwertevor Therapiebeginn
Urinstatus (einschließlich Mikroskopie)vor Therapiebeginn
Infektionssuche (insb. chronische aktive bakterielle und virale Infektionen)vor Therapiebeginn
Schilddrüsenhormonevor Therapiebeginn
Schwangerschaftvor Therapiebeginn
Hepatitis B, Hepatitis C, HI-Virusvor Therapiebeginn
Syphilisvor Therapiebeginn
Tuberkulose
(inkl. Röntgenbild der Lunge)
vor Therapiebeginn
Windpockenvor Therapiebeginn
MRTvor Therapiebeginn
EKG, Vitalparametervor Therapiebeginn

Während der Therapie

Was muss während der Therapie mit Alemtuzumab (Lemtrada®) kontrolliert werden?

Während der Infusionstherapie kontinuierliche/regelmäßige (mindestens einmal pro Stunde) Überwachung der Herzfrequenz, des Blutdrucks und des allgemeinen klinischen Status der Patienten. Die Thrombozytenzahl sollte unmittelbar im Anschluss an die Infusion an Tag 3 und 5 der ersten Behandlungsphase sowie unmittelbar im Anschluss an die Infusion an Tag 3 jeder folgenden Behandlungsphase bestimmt werden.

Ein Abbruch der Infusion erfolgt

  • im Falle eines schweren unerwünschten Ereignisses.
  • wenn der Patient klinische Symptome zeigt, die auf die Entwicklung eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses im Zusammenhang mit der Infusion hindeuten (Myokardischämie, hämorrhagischer Schlaganfall, Dissektionen zervikozephaler Arterien oder pulmonale alveoläre Blutung).

Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen:

UntersuchungWann / Häufigkeit
klinisch-neurologische Untersuchungalle 3 Monate
Blutbild und DifferenzialblutbildMonatlich während der Therapie
und bis 4 Jahre nach der letzten Gabe
UrinstatusMonatlich während der Therapie
und bis 4 Jahre nach der letzten Gabe
InfektionssucheMonatlich während der Therapie
und bis 4 Jahre nach der letzten Gabe
NierenwerteMonatlich während der Therapie
und bis 4 Jahre nach der letzten Gabe
SchilddrüsenhormoneAlle 3 Monate während der Therapie
und bis 4 Jahre nach der letzten Gabe
MRTJährlich während der Therapie
und bis 4 Jahre nach der letzten Gabe
Gynäkologische KrebsfrüherkennungJährlich während der Therapie
und bis 4 Jahre nach der letzten Gabe

Wichtig: Alemtuzumab (Lemtrada®) hat eine sehr lange Wirkung. Zur Frühdiagnose von Komplikationen sind daher die Nachkontrollen über insgesamt vier Jahre nach der letzten Infusion erforderlich.

Wie lange wird behandelt?

Alemtuzumab (Lemtrada®) wird normalerweise als Therapie mit 2 Zyklen über 2 Jahre verabreicht. Eine zusätzliche Gabe im dritten und vierten Jahr ist möglich. Nutzen und Risiko der Einnahme müssen laufend überprüft werden. Ein Abschätzen des Nutzens ist oft frühestens nach einem Jahr möglich. Als Hinweise für eine Wirksamkeit werden allgemeine Schubfreiheit und das Fehlen neuer Herde in der MRT angesehen. Deshalb empfiehlt das KKNMS eine Ausgangs-MRT und anschließend jährlich eine MRT, um Nutzen und auch mögliche Risiken abzuschätzen.

Häufige Fragen

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit

Alemtuzumab (Lemtrada®) sollte in Schwangerschaft und Stillzeit nicht verabreicht werden. Eine Schwangerschaft kann jedoch außerhalb der Behandlungszyklen geplant werden. Es sollte daran gedacht werden, dass eine Schilddrüsenerkrankung in der Schwangerschaft ein besonderes Risiko darstellt. Deshalb muss die Schilddrüsenfunktion bei Alemtuzumab-Patienteninnen, die schwanger werden, genau verfolgt werden.

Impfungen

Impfungen

Bisher sind keine negativen Effekte auf Impferfolge bekannt. Genauere Daten liegen jedoch nicht vor. Sogenannte Lebendimpfstoffe, bei denen lebendige, aber unschädlich gemachte Erreger verwendet werden, müssen möglichst vermieden werden. Alemtuzumab-Patienten haben möglicherweise keine ausreichende Abwehr und könnten durch die eigentlich harmlosen Impferreger krank werden.

Alternativen zu Alemtuzumab

Welche Alternativen gibt es zu Alemtuzumab (Lemtrada®)?

Alemtuzumab (Lemtrada®) ist eine von verschiedenen zugelassenen MS-Therapien der höchsten Wirksamkeitskategorie. Aufgrund seiner Sicherheitsbewertung soll Alemtuzumab allerdings erst dann eingesetzt werden, wenn andere Präparate nicht ausreichend gewirkt haben.

Literatur

Veröffentlichungen

  • Cohen JA et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012 Nov 01;380(9856): 1819-28.
    Zulassungsstudie CARE-MS I für bislang noch nicht behandelte Patienten.
  • Coles AJ et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380(9856):1829-39.
    Zulassungsstudie CARE-MS II für Patienten, die unter Interferon-beta 1a oder Glatirameracetat noch Krankheitsaktivität hatten.
  • Coles AJ et al. Alemtuzumab CARE-MS II 5-year follow-up: Efficacy and safety findings. Neurology. 2017 Sep 12;89(11):1117-26.
    5-jährige Verlängerung der Zulassungsstudie CARE-MS II für Patienten, die unter Basistherapie mit Interferon-beta 1a oder Glatirameracetat noch Krankheitsaktivität hatten.
  • Havrdova E et al. Alemtuzumab CARE-MS I 5-year follow-up: Durable efficacy in the absence of continuous MS therapy. Neurology. 2017 Sep 12;89(11):1107-16.
    5-jährige Verlängerung der Zulassungsstudie CARE-MS I für bislang noch nicht behandelte Patienten.
  • Heymans L, Keller-Stanislwaski B. Nebenwirkungsprofil von Alemtuzumab (Lemtrada) im Anwendungsgebiet der multiplen Sklerose. Bulletin des PEI. Ausgabe 2, Juni 2017.
    Übersicht der deutschen Zulassungsbehörde über die nach Zulassung berichteten schweren Nebenwirkungen.
  • Holmoy T et al. Listeria monocytogenes infection associated with alemtuzumab – a case for better preventive strategies. BMC Neurol. 2017 Apr 4;17(1):65.
    Bericht über 16 Fälle mit Listeriose unter Alemtuzumab.
  • Riera R et al. Alemtuzumab for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 15;4:CD011203.
    Systematische Übersichtsarbeit der Cochrane Collaboration, die alle Studien zusammen analysiert.
  • Ziemssen T, Thomas K. Alemtuzumab in the long-term treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: an update on the clinical trial evidence and data from the real world. Ther AdvNeurol Disord. 2017 Oct;10(10):343-59.
    Übersicht über Verlängerungsstudien und Kohortendaten nach Zulassung.

Fachinformation Alemtuzumab:

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Autoren

Autoren der ursprünglichen Printversion (Februar 2018):

  • Prof. Dr. Christoph Heesen und seine Mitarbeiterinnen Dr. phil. Anne Rahn, Dr. med. Insa Schiffmann und Dr. med. Klarissa Stürner
    INIMS, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
  • Prof. Dr. Uwe K. Zettl
    Sektion Neuroimmunologie, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin Rostock

Reviewer der Online Version:

  • Prof. Dr. Mathias Mäurer
    Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Klinikum Würzburg Mitte, Standort Juliusspital, Würzburg

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Autoren

Prof. Dr. Christoph Heesen und seine Mitarbeiterinnen Dr. phil. Anne Rahn, Dr. med. Insa Schiffmann und Dr. med. Klarissa Stürner

INIMS, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Prof. Dr. Uwe K. Zettl

Sektion Neuroimmunologie, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin Rostock

Prof. Dr. Mathias Mäurer

Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Klinikum Würzburg Mitte, Standort Juliusspital, Würzburg