MS

Interferone

Handelsnamen Avonex®, Rebif®, Plegridy®, Betaferon®, Extavia®

Das Medikament

Kurzgefasst: Interferon-beta (IFNβ)-Präparate sind eine Medikamentengruppe zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) sowie des klinisch isolierten Syndroms (KIS). Alle Präparate werden gespritzt, entweder in den Muskel („intramuskuläre Injektion“, i.m.) oder unter die Haut („subkutane Injektion“, s.c.). IFNβ-Präparate reduzieren die Häufigkeit von Krankheitsschüben und reduzieren neue Entzündungsherde (Läsionen) in der Kernspintomografie (Magnetresonanztomografie, MRT). Als wichtigste Nebenwirkungen treten – insbesondere zu Beginn der Behandlung – grippeähnliche Beschwerden und Reaktionen an der Einstichstelle auf. IFNβ-Präparate gibt es in verschiedenen Varianten und Darreichungsformen mit unterschiedlichen Applikationsfrequenzen:

–  Interferon-beta 1a (Avonex®) 30 Mikrogram (μg); 1x wöchentlich, i.m.
–  Interferon-beta 1a (Rebif®) 22 μg bzw. 44 μg; 3x wöchentlich, s.c.
–  Peginterferon-beta 1a (Plegridy®) 125 μg; alle 2 Wochen, s.c. oder i.m.
–  Interferon-beta 1b (Betaferon®/Extavia®) 250 μg; jeden zweiten Tag, s.c. 

Was sind Interferon-beta-Präparate?
Interferone (IFN) gehören zu einer Gruppe von Eiweißen, den Zytokinen, die auch natürlicherweise bei Menschen vorkommen. Sie dienen der Abwehr von Krankheitserregern und werden daher bei Infektionskrankheiten ausgeschüttet. Das erklärt auch die „grippeähnlichen“ Beschwerden bei der Anwendung des Medikaments. Durch die gentechnische Herstellung kann man mittlerweile körperidentische Interferone herstellen und als Medikament anwenden. Peginterferon-beta 1a ist dabei ein durch die sog. Pegylierung verändertes IFN, das dadurch länger wirkt und seltener gespritzt werden muss.

Wie wirken Interferon-beta-Präparate?
Die Wirkweise von Interferon-beta ist nicht abschließend geklärt. Viele Studien weisen darauf hin, dass die Wirkung auf verschiedenen Prinzipien beruht. Zum einen beeinflusst die Substanz die Funktion von Entzündungszellen, sodass diese weniger aktiv gegen körpereigenes Gewebe vorgehen, wie es bei Autoimmunerkrankungen wie MS der Fall ist. Zum anderen haben experimentelle Studien gezeigt, dass es Entzündungszellen bei der Passage der sogenannten Blut-Hirn-Schranke hemmt.

Für wen sind Interferon-beta-Präparate zugelassen?
Alle IFNβ-Präparate können bei Patienten mit schubförmiger MS gegeben werden. Zudem kann man Avonex®, Betaferon®, Extavia® und Rebif® auch bereits nach einem ersten Schub geben, wenn zwar der Verdacht auf eine MS besteht, aber die Diagnosekriterien noch nicht vollständig erfüllt sind (KIS – klinisch isoliertes Syndrom). Darüber hinaus besitzen Betaferon®, Extavia® und Rebif® auch eine Zulassung für die Anwendung bei Patienten mit sekundär chronisch progredienter MS, wobei die Wirkung wahrscheinlich vorwiegend bei den Patienten zu erwarten ist, bei denen in dieser Phase noch Schübe auftreten.

Eine Zulassung bei Kindern von 2 bis 17 Jahren liegt für Rebif® vor. Betaferon® und Extavia® können Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren gegeben werden, Avonex® ab 16 Jahren. Plegridy® soll unter 18 Jahren nicht angewendet werden.

Interferon-beta ist dagegen nicht zur Therapie der primär progredienten MS zugelassen.

Wie werden Interferon-beta-Präperate verabreicht?
Avonex® wird mit 30 μg einmal wöchentlich in den Muskel (intramuskulär, i.m., Oberschenkel oder Oberarm) gespritzt. Bei Rebif® sollte vorzugsweise mit 44 μg dreimal wöchentlich unter die Haut (subkutan, s.c.) gespritzt werden. Es existiert auch eine niedrigere Dosis mit 22 μg s.c. Diese ist aber bei der dreimal wöchentlichen Anwendung weniger wirksam als 3 x 44 µg – kann aber bei Verträglichkeitsproblemen mit der höheren Dosis bzw. ausreichender klinischen Wirkung angewendet werden. Plegridy® wird mit 125 μg alle 14 Tage subkutan oder intramuskulär gespritzt. Betaferon® und Extavia® werden jeden zweiten Tag mit 250 μg subkutan gespritzt. Für alle IFNβ-Präparate gibt es Injektionshilfen.

Wirkung

Für die IFNβ-Präparate liegen randomisierte kontrollierte Studien bei mehreren Verlaufsformen der MS vor: zum klinisch isolierten Syndrom (KIS), zur schubförmigen MS und zur sekundär progredienten MS. Im Folgenden werden die Studiendaten zu diesen drei Formen separat dargestellt.

Klinische Studien zur Wirksamkeit von IFNβ-Präparaten beim klinisch isolierten Syndrom (KIS)

Untersuchungen beim klinisch isolierten Syndrom (KIS) mit einer MS-typischen Erstmanifestation und Nachweis von mindestens zwei Entzündungsherden im MRT wurden zu den drei Präparaten Betaferon®, Avonex® und Rebif® durchgeführt. Für Betaferon® und Rebif® liegen Daten zur Verhinderung eines zweiten Schubes über zwei Jahre Studiendauer vor. Dafür wurden 776 Patienten in den Studien ETOMS (2001) und BENEFIT (2006) untersucht. Diese beiden Studien zeigen, dass ein zweiter Schub durchschnittlich um ca. ein Jahr (339 Tage) hinausgezögert werden konnte. Zugelassen wurde Rebif® allerdings erst auf Basis der REFLEX (2012) Studie, in der zwei Dosierungen mit einer Placebo-Gabe verglichen wurden.

Im Folgenden wird erklärt, wie viele Patienten mit KIS nach zwei Jahren Therapie mit Betaferon® oder Rebif® oder Einnahme von Placebo schubfrei waren. Daraus kann man den absoluten Nutzen (absolute Risikoreduktion) und den relativen Nutzen (relative Risikoreduktion) berechnen.

Absoluter Nutzen: Der tatsächliche Therapieeffekt zeigt sich, wenn man die Anzahl der Patienten mit Schüben in der IFNβ-Gruppe (27 von 100 Patienten) von denen mit Schüben in der Placebo-Gruppe (44 von 100 Patienten) abzieht. Tatsächlich profitieren 44-27=17, also 17 von 100 Patienten von der Therapie.

  • Entspricht einer absoluten Risikoreduktion von: 17 %

Relativer Nutzen: Wird die Wirkung nur bezogen auf die Patienten mit Schüben dargestellt, haben in der Placebo-Gruppe 44 von 100 Patienten einen Schub und in der IFNβ-Gruppe sind es mit 27 von 100 Patienten 17 weniger. 17 von 44 sind in Prozent umgerechnet 39%.

  • Entspricht einer relativen Risikoreduktion von: 39 %

Klinische Studien zur Wirksamkeit von IFNβ-Präparaten bei schubförmiger MS

Die Wirkung von IFNβ auf die Schubrate und die Zunahme der Behinderung wurde in drei Zulassungsstudien (IFNβ MS Study Group 1993, MSCRG 1996 und PRISMS 1998) geprüft. Insgesamt wurden 919 Patienten mit schubförmiger MS über einen Zeitraum von zwei Jahren untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, die in den zwei Jahren vor Studienbeginn mindestens zwei Schübe hatten. Plegridy® wurde später entwickelt und hat ebenfalls Wirksamkeit in einer Placebo-kontrollierten Studie gezeigt.

Wirkung auf die Verhinderung von Krankheitsschüben

Im Folgenden wird erklärt, wie viele Patienten mit schubförmiger MS nach zwei Jahren Therapie mit Avonex®, Betaferon® oder Rebif® oder Einnahme von Placebo schubfrei waren. Daraus kann man den absoluten Nutzen (absolute Risikoreduktion) und den relativen Nutzen (relative Risikoreduktion) berechnen.

Absoluter Nutzen: Der tatsächliche Therapieeffekt zeigt sich, wenn man die Anzahl der Patienten mit Schüben in der IFNβ-Gruppe (55 von 100 Patienten) von denen mit Schüben in der Placebo-Gruppe (70 von 100 Patienten) abzieht. Tatsächlich profitieren 70-55=15, also 15 von 100 Patienten von der Therapie.

  • Entspricht einer absoluten Risikoreduktion von: 15 %

Relativer Nutzen: Wird die Wirkung nur bezogen auf die Patienten mit Schüben dargestellt, haben in der Placebo-Gruppe 70 von 100 Patienten einen Schub und in der IFNβ-Gruppe sind es mit 55 von 100 Patienten 15 weniger. 15 von 70 sind in Prozent umgerechnet 21%.

  • Entspricht einer relativen Risikoreduktion von: 21 %

Wirkung auf die Verhinderung des Fortschreitens der Behinderung

Die Behinderungsprogression wird innerhalb einer klinischen MS-Studie gemessen, indem man untersucht, wie viel Prozent der Patienten einer Studiengruppe sich während der Studiendauer um einen EDSS-Punkt auf der Behinderungsskala verschlechtert haben (0 bis 10, wobei 0 keiner Behinderung entspricht).

Im Folgenden wird erklärt, wie viele Patienten nach zwei Jahren Therapie mit Betaferon®, Rebif® oder Avonex® oder Einnahme von Placebo keine Zunahme der Behinderung hatten. Daraus kann man den absoluten Nutzen (absolute Risikoreduktion) und den relativen Nutzen (relative Risikoreduktion) berechnen.

Insgesamt zeigten 29% der Patienten in der Placebo-Gruppe eine Verschlechterung ihres Behinderungsgrades, verglichen mit 20% der mit IFNβ behandelten Patienten:

  • Entspricht einer absoluten Risikoreduktion von: 9 % = 29 – 20
  • Entspricht einer relativen Risikoreduktion von: 31 % = 100 – ([20/29] x 100)

Vereinfacht gesagt: Wenn man 100 Patienten mit schubförmiger MS mit IFNβ behandelt, erzielen im Vergleich zu Placebo etwa 9 Patienten mehr eine Stabilität ihrer Multiplen Sklerose.

Langzeituntersuchungen liegen für die Zulassungsstudie von Interferon-beta 1b (Betaferon®) über einen Zeitraum von 21 Jahren und für Interferon-beta 1a (Rebif®) über einen Zeitraum von 15 Jahren vor. Insgesamt gibt es Hinweise, dass die moderaten Therapieeffekte vor allem bezogen auf die Schubrate anhalten.

Wirkung auf die Ergebnisse der Kernspintomografie (MRT)

In der Kernspintomografie werden Kontrastmittelanreicherungen und sogenannte T2-Herde sichtbar, die als Ausdruck der Entzündung bei MS betrachtet werden. Dabei können Herde größer werden oder ganz neu auftreten.

Auch wenn in allen drei Zulassungsstudien zusätzlich MRT-Untersuchungen durchgeführt wurden, so liefert keine der Studien Daten zur Anzahl der Patienten mit/ohne neuen Kontrastmittelanreicherungen bzw. zur Anzahl der Patienten mit/ohne neuen T2-Läsionen. Grundsätzlich zeigen aber alle Medikamente einen Effekt auf T2-Läsionen und Kontrastmittelanreicherungen. Es wurden dafür nur andere Kennzahlen verwendet.

Plegridy® Studiendaten

In der ADVANCE Studie (Calabresi et al., Lancet Neurology 2014) wurde die Wirkung von Plegridy® (Peginterferon-beta 1a) bei schubförmiger MS untersucht. Dazu wurden 1.512 Patienten in drei Gruppen eingeteilt: Eine Gruppe erhielt 125 μg Peginterferon-beta 1a s.c. alle zwei Wochen, eine Gruppe erhielt die gleiche Dosis alle vier Wochen, und die dritte Gruppe bekam ein Placebo. Nach einer Studiendauer von einem Jahr zeigte sich, dass die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus mit Peginterferon-beta 1a einen signifikanten Effekt sowohl auf die Schubrate als auch auf die Zunahme der Behinderung hat. Zudem wurden eine signifikante Reduktion der T2-Herde und eine geringere Anzahl und Größe von kontrastmittelaufnehmenden Herden festgestellt. Eine zulassungsrelevante Studie wird im Normalfall für die Dauer von mindestens zwei Jahren angesetzt.

Klinische Studien zur Wirksamkeit von IFNβ-Präparaten bei sekundär progredienter MS

Untersuchungen bei sekundär progredienter MS (SPMS) erfolgten mit Interferon-beta 1a und Interferon-beta 1b. IFN konnte die Behinderungsprogression bei SPMS nicht aufhalten. Allerdings zeigte eine Analyse der aufgelagerten Schübe (so genannte „superponierte Schübe“), dass diese unter der Therapie seltener auftreten.

Wirkung auf die Verhinderung von aufgelagerten Krankheitsschüben

Im Folgenden wird erklärt, wie viele Patienten mit sekundär progredienter MS nach drei Jahren IFNβ-Therapie oder Einnahme von Placebo schubfrei waren. Daraus kann man den absoluten Nutzen (absolute Risikoreduktion) und den relativen Nutzen (relative Risikoreduktion) berechnen.

Absoluter Nutzen: Der tatsächliche Therapieeffekt zeigt sich, wenn man die Anzahl der Patienten mit Schüben in der IFNβ-Gruppe (47 von 100 Patienten) von denen mit Schüben in der Placebo-Gruppe (53 von 100 Patienten) abzieht. Tatsächlich profitieren 53 – 47 = 6, also 6 von 100 Patienten von der Therapie.

  • Entspricht einer absoluten Risikoreduktion von: 6 %

Relativer Nutzen: Wird die Wirkung nur bezogen auf die Patienten mit Schüben dargestellt, haben in der Placebo-Gruppe 53 von 100 Patienten einen Schub und in der IFNβ-Gruppe sind es mit 47 von 100 Patienten 6 weniger. 6 von 53 sind in Prozent umgerechnet 11%.

  • Entspricht einer relativen Risikoreduktion von: 11 %

Wirkung auf die Ergebnisse der Kernspintomografie (MRT)

In der Kernspintomografie werden Kontrastmittelanreicherungen und sogenannte T2-Herde sichtbar, die als Ausdruck der Entzündung bei MS betrachtet werden. Dabei können Herde größer werden oder ganz neu auftreten.

Auch wenn in allen Zulassungsstudien die Wirkung von IFN auf die MRT-Befunde zusätzlich untersucht wurde, so liefern nur IMPACT und SPECTRIMS Daten zur Anzahl von Patienten ohne T2-Aktivität (neue oder vergrößerte Läsionen). Die anderen Studien verwendeten andere Kennzahlen. Bei IMPACT waren unter Interferon-beta 1a 63% der Patienten ohne T2-Aktivität und unter Placebo 42%. Bei SPECTRIMS waren es unter Rebif® 44 μg 41% und unter Placebo 24%.

Wirkung auf die Verhinderung des Fortschreitens der Behinderung

Die Behinderungsprogression wird innerhalb einer klinischen MS-Studie gemessen, indem man untersucht, wie viel Prozent der Patienten einer Studiengruppe sich während der Studiendauer um einen EDSS-Punkt auf der Behinderungsskala verschlechtert haben (0 bis 10, wobei 0 keiner Behinderung entspricht).

Über eine drei jährige Studiendauer fanden sich bei Placebo 41% und bei IFNβ-Therapie 38% Behinderungsprogression. Das Ergebnis der durchgeführten Metaanalyse (La Mantia et al., Cochrane 2012) war statistisch nicht signifikant.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen haben Interferon-beta-Präparate?

Interferone werden mittlerweile schon seit mehreren Jahrzehnten zur Therapie der MS eingesetzt. Insgesamt kann man nach dieser langen Zeit feststellen, dass ihre Anwendung sehr sicher ist und keine wesentlichen Sicherheitsaspekte beinhaltet. Mittlerweile ist ihre Anwendung auch während der Schwangerschaft und Stillzeit als sicher eingestuft. Interferone bedingen daher vor allem Verträglichkeitsprobleme, insbesondere zu Beginn ihrer Anwendung, die im Folgenden dargestellt werden sollen:

Die wesentlichen Nebenwirkungen von IFNβ-Präparaten sind Hautreaktionen an der Injektionsstelle, grippeähnliche Symptome (überwiegend zu Beginn der Therapie), Erhöhung der Leberwerte sowie eine Verminderung der Zahl weißer Blutkörperchen.

Die folgende Grafik bezieht sich auf 100 Patienten und basiert auf der Cochrane-Analyse (Rice et al., 2001). Es ist dargestellt, wie viel häufiger Nebenwirkungen in den IFN-Gruppen als in der Placebo-Gruppe in den Studien zur schubförmigen MS auftraten. Die Nebenwirkungen unter dem neueren pegylierten Interferon-beta 1a sind ähnlich, treten aber etwas verzögert auf und scheinen etwas seltener zu sein. Im Folgenden werden zur Übersichtlichkeit die Nebenwirkungen der nicht-pegylierten Interferone dargestellt.

Die häufigsten Nebenwirkungen im direkten Vergleich
(≥ 10 % der Patienten in einer Behandlungsgruppe)

Placebo IFNß
Einstichreaktion
Grippeähnliche Beschwerden
Fieber
Muskel- bzw. Gelenkschmerzen
Erschöpfung
Kopfschmerzen
Haarausfall
Lymphopenie
Anteil Studienpatienten

Quelle: Cochrane-Analyse, Rice et al. 2001

Grundsätzlich ist wichtig zu wissen, dass Nebenwirkungen in Studien nicht nur bei den Patienten auftreten, die das Medikament erhalten, sondern auch in der Studiengruppe mit einem bekannten Medikament oder Placebo.

Reaktionen an der Einstichstelle

Reaktionen an der Einstichstelle

Diese können von Rötung, Schwellung, Verfärbung, Entzündung, Schmerz und Überempfindlichkeit bis zu Nekrosen reichen. Eine gute Desinfektion der Einstichstelle und das Injizieren in wechselnde Areale (Injektionslösung sollte Raumtemperatur angenommen haben) kann das Auftreten und das Ausmaß lokaler Injektionsreaktionen reduzieren. Ebenso ist die Anwendung eines Autoinjektors hierzu hilfreich.

Grippeähnliche Beschwerden

Grippeähnliche Beschwerden

Fast die Hälfte der Patienten (48%), die mit IFNβ behandelt werden, hatte Grippesymptome. Aber auch fast 30% der Placebo-Patienten zeigten solche Symptome. Die Beschwerden setzen meist drei bis acht Stunden nach Medikamentengabe ein und halten durchschnittlich bis zu 24 Stunden an. Dabei können auftreten: Fieber, Schüttelfrost, Gelenkschmerzen, Unwohlsein, Schwitzen, Kopfschmerzen oder Muskelschmerzen.

Eine Dosistitration zu Beginn der Behandlung kann helfen, grippeähnliche Symptome zu mindern. Durch die Einnahme nicht-steroidaler Entzündungshemmer (wie z.B. Paracetamol oder Ibuprofen), Analgetika und/oder Antipyretika lassen sich diese Symptome verringern.

Blutbildveränderungen, Lymphopenie, Mikroangiopathie, Thrombozytopenie

Blutbildveränderungen, Lymphopenie, Mikroangiopathie, Thrombozytopenie

Eine häufige Nebenwirkung ist die Lymphopenie, eine Verminderung der Lymphozyten, einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen, im Blut.
Selten tritt auch eine thrombotische Mikroangiopathie auf (d. h. Erkrankung der kleinen Blutgefäße, meist eine besondere Ausprägung der Arteriosklerose), die mit einer Thrombozytopenie (verminderte Thrombozytenwerte), Neuauftreten eines Bluthochdrucks und eingeschränkter Nierenfunktion oder einem hämolytisch-urämischen Syndrom einhergehen kann.

Leberwerterhöhungen

Leberwerterhöhungen

GPT (heute ALT, nur in der Leber vorkommend) und GOT (heute AST, neben Leber auch in Herz, roten Blutzellen und Muskel vorhanden) sind Enzyme des Stoffwechsels in der Leber. Bei einer Leberzellschädigung werden sie in das Blut freigesetzt und können labortechnisch festgestellt werden.
Leberwerterhöhungen unter IFNβ sind sehr häufig. In einer Übersichtsarbeit wurden zur Leberwerterhöhung Daten von 2.819 Patienten unter Interferon-beta 1a ausgewertet. Innerhalb von zwei Jahren entwickelten 67% der Patienten im Blut nachweisbare Leberwerterhöhungen, ohne jedoch dahingehende Beschwerden zu haben. Bei 15 – 20% waren diese Werte bis zu 5-fach über dem Normalwert gegenüber 5% der Placebo-Patienten. Die Laborwerte normalisierten sich wieder, zum Teil nach vorübergehender Dosisreduktion. Nur bei 4 von 1.000 Patienten wurde die Therapie aufgrund der Leberwerterhöhungen abgebrochen. Dieses Risiko scheint im ersten Jahr der Therapie am höchsten. Das Risiko ist erhöht, wenn zusätzlich Alkohol getrunken wird, Patienten stark übergewichtig sind oder andere Medikamente genommen werden, die die Leberfunktion beanspruchen. In Einzelfällen wurde von schweren Leberschädigungen unter IFNβ berichtet.

Schwere Nebenwirkungen und Todesfälle

Schwere Nebenwirkungen und Todesfälle

Durch IFNβ bedingte schwere Nebenwirkungen und Todesfälle traten in den Studien nicht gehäuft auf.

Krebserkrankungen

Krebserkrankungen

25 Jahre nach Zulassung der ersten Interferone gibt es bisher keinen Hinweis darauf, dass Interferone Krebserkrankungen hervorrufen. Eine systematische Übersicht aus 2018 kommt bei Zusammenfassung von Daten von mehr als 10.000 Patienten zu dem Schluss, dass es bei einer Therapie mit Interferon-beta keine Hinweise auf ein erhöhtes Krebsrisiko gibt (Christine Lebrun, Fanny Rocher, Cancer risk in patients with multiple sclerosis: potential impact of disease-modifying drugs. CNS Drugs 2018 Oct;32(10):939-949).

Depression

Depression

Bei 35 – 55 % aller MS-Patienten treten im Verlauf ihrer Erkrankung depressive Verstimmungen auf. Ein systematisches Review kommt zu dem Ergebnis, dass bei Patienten mit vorbekannter Depression eine IFNβ-Therapie zur Depressionsverstärkung führen kann.
Wenn Sie mit IFNβ behandelt werden, sollten Sie jegliche Anzeichen einer Depression und/oder Suizidgedanken unverzüglich ihrem behandelnden Arzt mitteilen. Patienten mit Anzeichen von Depressionen müssen unter der IFNβ Therapie engmaschig überwacht und entsprechend behandelt werden.
Wenn vor Behandlungsbeginn bereits schwere Depressionen und/oder Suizidgedanken bestehen, sollte von der Therapie mit IFNβ abgesehen werden.

Infektionen

Infektionen

Infekte traten bei der Therapie mit IFN nicht gehäuft auf. Auch die Langzeitstudien zeigen keine Hinweise darauf.

Langzeitdaten

Langzeitdaten

Systematische Probleme mit der Langzeitanwendung von Interferonen existieren nicht. Lediglich Einzelfälle von Schilddrüsenfunktionsstörungen, insbesondere Überfunktion, akutem Leberversagen sowie von einer akuten Nierenerkrankung mit Eiweißverlust nach thrombotischer Mikroangiopathie sind im Verlauf nach Zulassung der IFNβ-Präparate beschrieben worden.

Einnahme

Wann sollten Interferone nicht eingenommen werden?

IFNβ-Präparate sollte nicht angewandt werden bei Patienten mit:

  • Überempfindlichkeit gegen die Substanz oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • schwerer akuter Depression oder Suizidalität.
  • dekompensierter Leberinsuffizienz (Betaferon®, Extavia®).

Wie wird die Medikamentengabe durchgeführt?

Durch die Verwendung von Injektionshilfen sowie vorheriges Erwärmen der Injektionsflüssigkeit auf Zimmertemperatur und Kühlen der Haut können Injektionsreaktionen gemindert werden. Eine Paracetamol- oder Ibuprofen-Gabe vor der Injektion kann grippeähnliche Beschwerden lindern.

  • Avonex® wird als Fertigpen oder Fertigspritze angeboten.
  • Betaferon® und Extavia® sind als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung erhältlich.
  • Rebif® wird als Injektionslösung in Patrone, Fertigpen oder Fertigspritze angeboten.
  • Plegridy® ist als Injektionslösung in Fertigpen oder Fertigspritze erhältlich.

Vor Therapiebeginn

Worauf ist bei Therapiebeginn mit IFNβ-Präparaten zu achten?

Aufklärungsgespräch: Vor der Entscheidung für eine Behandlung werden in einem ausführlichen Arzt-Patienten-Gespräch der Nutzen und die Risiken der IFNβ-Therapie erläutert. Es muss genügend Zeit für den Informationsaustausch und die Entscheidungsfindung gegeben sein. Alle offenen Fragen sollten besprochen werden. Patienten müssen vor Behandlungsbeginn schriftlich in die Behandlung einwilligen.

Vorerkrankungen: Vor der Behandlung mit IFNβ-Präparaten wird ein ausführliches Gespräch über Vorerkrankungen geführt und eine klinische Untersuchung vorgenommen. Außerdem erfolgt eine Routineblutuntersuchung, auch um bestimmte Vorerkrankungen auszuschließen. 

Impfungen: Vorzugsweise sollte der Impfstatus für alle Indikationsimpfungen vor Therapiebeginn bereits komplettiert sein. Nachimpfungen unter IFNβ-Behandlung sind aber möglich.

Kernspintomografie (MRT): Vor Beginn einer Therapie mit IFNβ-Präparaten soll eine aktuelle (nicht älter als 12 Monate) MRT-Aufnahme Ihres Kopfes gemacht werden, nicht nur um einen Ausgangsbefund zu haben und den Therapieverlauf im Weiteren beurteilen zu können, sondern auch aus Sicherheitsaspekten.

Vortherapien: Falls Sie zuvor bereits eine Therapie erhalten haben, die das Immunsystem beeinflusst oder hemmt, müssen Sicherheitsabstände eingehalten werden. Diese richten sich nach der Wirkdauer der Medikamente. Grundsätzlich sollte sich das Blutbild nach Absetzen einer Vortherapie wieder normalisiert haben. Eine Kurzzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (Kortison), z.B. zur Schubtherapie, ist auch während der Behandlung möglich. Sicherheitsabstände vor Therapie mit Interferon-bate Präparaten: Wenn Sie bisher keine andere MS-Therapie erhalten haben oder bereits mit einem anderen Interferon-beta-Präparat, Glatirameracetat oder Dimethylfumarat / Diroximelfumarat behandelt wurden, kann die Behandlung mit Interferon-beta direkt ohne Sicherheitsabstand begonnen werden. Nach einer Behandlung mit Teriflunomid, Fingolimod oder Ozanimod muss ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen eingehalten werden, nach der Behandlung mit Siponimod oder Ponesimod reicht ein Abstand von 1 bis 2 Wochen. Nach der Therapie mit Natalizumab bzw. dem Natalizumab-Biosimilar muss ein Sicherheitsabstand von vier Wochen eingehalten werden. Nach der Therapie mit Cladribin ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten einzuhalten. Bei Vortherapie mit Alemtuzumab, Ocrelizumab, Ofatumumab oder anderen Antikörpern die zielgerichtet Immunzellen zerstören (sogenannten depletierenden Antikörpern) wird ein Abstand von mindestens sechs bis zwölf Monaten geraten.

Was muss vor der Therapie mit IFNβ-Präparaten kontrolliert werden?

Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen vor der IFNβ-Therapie:

UntersuchungWann
Dokumentierte Aufklärung über Therapie und Risikenvor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchungvor Therapiebeginn,
um Gegenanzeigen zu identifizieren
Blutbild und Differenzialblutbildvor Therapiebeginn
Leber- und Nierenwertevor Therapiebeginn
Urinuntersuchung, CRP-Wertvor Therapiebeginn,
um Entzündungen auszuschließen
Schwangerschaftstest für gebärfähige PatientinnenFakultativ (vor Therapiebeginn)
Impfstatus überprüfen und gegebenenfalls Impfungen auffrischenvor Therapiebeginn
Kernspintomografie des Kopfes
(und eventuell des Rückenmarks)		vor Therapiebeginn,
um einen Ausgangsbefund zu erstellen

Während der Therapie

Was muss während der Therapie mit IFNβ-Präparaten kontrolliert werden?

Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen während der IFNβ-Therapie:

UntersuchungWann/Häufigkeit
klinisch-neurologische Untersuchungalle 3 Monate
Blutbild und Differenzialblutbild
nach dem 1. Monat und danach alle 3 Monate
Leber- und Nierenwertenach dem 1. Monat und danach alle 3 Monate
Kernspintomografie des Kopfes
(und eventuell des Rückenmarks)		einmal im Jahr

Was passiert bei Schüben, die unter IFNβ-Therapie auftreten?

Es ist nicht ausgeschlossen, dass unter IFNβ-Therapie Schübe auftreten. Falls Sie eine schubhafte Verschlechterung Ihrer MS bemerken, sollten Sie diese umgehend untersuchen lassen, um die notwendige Schubtherapie, z.B. mit Cortikosteroiden (Methylprednisolon), zu erhalten. IFNβ kann während einer Schubtherapie fortgesetzt werden, falls es als Therapie weiterhin infrage kommt.

Wie lange wird behandelt?

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen keine Erkenntnisse über die notwendige Mindest- oder Maximalbehandlungsdauer vor. Studiendaten über 20 Jahre sprechen dafür, dass sich auch in der Langzeitanwendung das Sicherheitsprofil der Substanz nicht von den Daten der Zulassungsstudien unterscheidet.

Eine Interferontherapie wird als Dauertherapie eingesetzt. Nutzen und Risiko der Einnahme müssen laufend überprüft werden. Ein Abschätzen des Nutzens ist oft frühestens nach einem Jahr möglich. Als Hinweise für eine Wirksamkeit werden allgemeine Schubfreiheit und das Fehlen neuer Herde in der MRT angesehen. Deshalb empfiehlt das KKNMS eine Ausgangs-MRT und eine MRT jeweils nach 12 und 24 Monaten, um Nutzen und mögliche Risiken abzuschätzen. Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und ein standardisiertes Ausgangs-MRT vorliegt.

Häufige Fragen

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und Stillzeit

Die IFNβ-Präparate Avonex®, Betaferon®, Extavia®, Plegridy® und Rebif® sind in der Schwangerschaft und Stillzeit zugelassen. Die in Tierversuchen nachgewiesene erhöhte Fehlgeburtsrate konnte in Fallsammlungen von Patienten, die während der Einnahme eines IFNβ-Präparates schwanger wurden, nicht bestätigt werden.

 

Interferon-beta-Präparate können in der Schwangerschaft weitergenommen oder auch begonnen werden. Eine Übersicht berichtet von 761 Schwangerschaften, die unter einer Interferon-beta-Therapie auftraten (Lu et al., Disease-modifying drugs for multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology 2012 Sep 11;79(11):1130-5. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182698c64. Epub 2012 Aug 29). Dabei fanden sich zwar ein niedrigeres Geburtsgewicht und geringere Größe sowie eine erhöhte Frühgeburtlichkeit, jedoch nicht mehr Fehlgeburten oder Missbildungen als bei Schwangerschaften von Frauen, die keine Interferon-Therapie machten. Insgesamt scheint das Risiko für Schäden eines Embryos sehr gering zu sein. Eine neuere Übersicht (Hellwig et al., Pregnancy outcomes in interferon‐beta‐exposed patients with multiple sclerosis: results from the European Interferon‐beta Pregnancy Registry. Journal of Neurology 2020 Feb 26. doi: 10.1007/s00415-020-09762-y) konnte bei 945 Schwangerschaften unter Interferon-beta keine Missbildungen oder Frühgeburten zeigen. Darüber hinaus sind Interferone auch in der Stillzeit zugelassen.

Impfungen

Impfungen

Auch unter einer Therapie mit IFNβ sollten alle Standardimpfungen regelmäßig überprüft und ggf. aufgefrischt werden. Für alle MS-Patienten ist eine Grippeimpfung sinnvoll. Pneumokokken- und Windpocken-Impfung zur Vermeidung von Varizella-Zoster-Virus-Infektionen („Gürtelrose“) sind für eine IFN-Therapie nicht erforderlich. Mit Blick auf mögliche Therapieeskalationen kann aber auch hier eine Impfung erwogen werden.

Bisher gibt es einige Hinweise, dass Impferfolge unter einer IFN-Therapie etwas abgeschwächt sind. Einige wenige Daten sprechen dafür, dass Standardimpfungen unter IFN wirksam bleiben.

Infektionen

Infektionen

Grundsätzlich müssen IFNβ-Präparate beim Auftreten üblicher Infekte nicht abgesetzt werden.

Neue Symptome

Neue Symptome

Treten unter IFNβ-Therapie neue Beschwerden auf oder nehmen bestehende Beschwerden zu, wenden Sie sich bitte immer und umgehend an Ihre behandelnde Ärztin/Ihren behandelnden Arzt.

Welches Interferon

Welches Interferon wirkt am besten?

Bislang liegen vier direkte Vergleichsstudien vor, die nur zwei Substanzen miteinander vergleichen. Eine nicht systematische Übersicht der nicht-pegylierten IFNβ-Präparate kommt zu dem Ergebnis, dass es einige Hinweise für eine Überlegenheit höher dosierter IFNβ-Präparate auf die Reduktion der Schubrate gibt. Ein eindeutiger Beleg fehlt jedoch. Intramuskuläre Präparate führen zu weniger Hautreaktionen. Die seltenere Gabe führte zu seltenerem Auftreten von Hautreaktionen und grippeähnlichen Beschwerden. Möglicherweise ist jedoch die Intensität der Beschwerden dann stärker.

Bedeutung von neutralisierenden Antikörpern

Welche Bedeutung haben so genannte neutralisierende Antikörper?

IFN können im Körper die Bildung von Antikörpern hervorrufen, da sie nicht genau dem körpereigenen Interferon entsprechen. Antikörper können mit verschiedenen Methoden gemessen werden. Diese Antikörper können möglicherweise die Wirkung des IFN abschwächen oder ganz verhindern. Eine grundsätzliche Testung nach frühestens vier bis sechs Monaten kann erwogen werden. Da neutralisierende Antikörper kreuzreaktiv sind, ist ein Wechsel von einem IFN-Präparat auf ein anderes bei Therapieversagen durch die Antikörper-Bildung vermutlich nicht sinnvoll.

Die Antikörper entstehen meistens innerhalb der ersten 12 Monate nach dem Therapiebeginn. Die Häufigkeit unterscheidet sich bei den Präparaten: Betaferon® / Extavia® mehr als Rebif®, mehr als Avonex®, mehr als Plegridy®. Ein systematisches Review (Govindappa et al., Development of interferon beta-neutralising antibodies in multiple sclerosis – a systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2015 Nov; 71(11):1287-98. doi: 10.1007/s00228-015-1921-0. Epub 2015 Aug 14.) kommt zu folgenden Raten: 2 – 19 % bei Avonex®, 16–35 % bei Rebif® und 27 – 53 % bei Betaferon®. Für Plegridy® wurden bislang nur sehr niedrige Raten unter 1 % beschrieben. Wichtig ist, dass sowohl die Höhe der Antikörperwerte als auch das länger bestehende Vorliegen hoher Werte eine maßgebliche Rolle für den neutralisierenden Effekt zu spielen scheinen: hohe Werte (hochtitrige), die bleiben, reduzieren die Wirksamkeit.

Alternativen zu IFNβ

Welche Alternativen bestehen zu IFNβ?

Interferone gehören zu den Basismedikamenten in der MS-Behandlung. Als alternative Therapien kommen prinzipiell die ebenfalls für die Basisbehandlung etablierten Wirkstoffe Glatirameracetat, Teriflunomid und Dimethylfumarat in Betracht.

Literatur

Veröffentlichungen zu den Zulassungsstudien:

  • Rice GP, Incorvaia B, Munari L, Ebers G, Polman C, D’Amico R, Filippini G. Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD002002. Review.
    Systematische Übersicht zu Wirkungen aller Interferon-Studien bei schubförmiger MS bis 2001.
  • Clerico M, Faggiano F, Palace J, Rice G, Tintorè M, Durelli L. Recombinant interferon beta or glatiramer acetate for delaying conversion of the first demyelinating event to multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD005278 Systematische Auswertung der Interferon- und Glatirameracetat-Studien bei Erstmanifestation der MS auf neue Schübe.
  • La Mantia L, Vacchi L, Di Pietrantonj C, Ebers G, Rovaris M, Fredrikson S, Filippini G. Interferon beta for secondary progressive multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD00518
    Systematische Untersuchung aller Interferon-Studien bei sekundär chronischer MS.
  • La Mantia L, Di Pietrantonj C, Rovaris M, Rigon G, Frau S, Berardo F, Gandini A, Longobardi A, Weinstock-Guttman B, Vaona A. Interferons-beta versus glatiramer acetate for relapsing-remitting multiple sclerosis.Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jul 26;(7):CD009333
    Systematische Analyse der Interferon-Glatirameracetat-Vergleichsstudien.
  • Filippini G, Del Giovane C, Clerico M, Beiki O, Mattoscio M, Piazza F, Fredrikson S, Tramacere I, Scalfari A, Salanti G. Treatment with disease-modifying drugs for people with a first clinical attack suggestive of multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Apr 25;4:CD012200. doi: 10.1002/14651858.CD012200.pub2.
    Systematische Analyse der Erstmanifestationsstudien und ihrer Verlängerungsstudien für das Hinauszögern einer Behinderungsentwicklung.
  • Balak DM, Hengstman GJ, Çakmak A, Thio HB. Cutaneous adverse events associated with disease-modifying treatment in multiple sclerosis: a systematic review. Mult Scler. 2012 Dec;18(12):1705-1717. doi:10.1177/1352458512438239 Systematische Übersicht von randomisiert kontrollierten Studien, Kohortenstudien und Fallberichten zu Hautreaktionen bei Glatirameracetat und Interferon-Beta.

Fachinformationen zu den Interferon-beta-Präparaten:

Avonex®: zum Download (PDF)

Rebif®: zum Download (PDF)

Plegridy®: zum Download (PDF)

Betaferon®: zum Download (PDF)

Extavia®: zum Download (PDF)

KKNMS Qualitätshandbuch:

zum Qualitätshandbuch MS, NMOSD, MOGAD

Autoren

Autoren der ursprünglichen Print-Version:

  • Prof. Dr. Christoph Heesen und seine Mitarbeiterinnen
    Dr. med. Insa Schiffmann, Anne Schneider, Cand. Med., Dr. med. Klarissa Stürner und Marie Toussaint, Cand. Med. 
    INIMS, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
  • Prof. Dr. Clemens Warnke 
    Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinik Köln
  • Prof. Dr. Hayrettin Tumani 
    Neurologie, Universitätsklinikum Ulm am RKU

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Autoren

Prof. Dr. Christoph Heesen und seine Mitarbeiterinnen Dr. med. Insa Schiffmann, Anne Schneider, Cand. Med., Dr. med. Klarissa Stürner und Marie Toussaint, Cand. Med. 

INIMS, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Prof. Dr. Clemens Warnke 

Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinik Köln

Prof. Dr. Hayrettin Tumani 

Neurologie, Universitätsklinikum Ulm am RKU