Ozanimod

Das Medikament

Kurzgefasst: Ozanimod (Zeposia®) ist in Deutschland seit 2020 in einer Dosis von 0,92 mg pro Tag für Erwachsene zugelassen. Das Medikament wird täglich als Kapsel eingenommen. Ozanimod reduziert die Schubrate und das Auftreten neuer Läsionen in der Kernspintomographie. Häufige Nebenwirkungen des Medikaments sind Entzündungen im Nasen- und Rachenraum, eine Erhöhung der Leberwerte und aufgrund der Wirkweise des Medikaments eine Verminderung der Anzahl weißer Blutkörperchen. Seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen sind Infektionserkrankungen und eine Veränderung des Augenhintergrunds. Zur Überwachung müssen regelmäßige Blutkontrollen erfolgen und bei vorliegendem Risiko oder entsprechenden Beschwerden spezielle Untersuchungen veranlasst werden.

Was ist Ozanimod?
Ozanimod gehört zu der Gruppe von Arzneimitteln, die als Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulatoren (oder auch S1P-Rezeptor-Modulatoren) bezeichnet werden. Ozanimod wirkt, indem es die Funktionsweise des Immunsystems beeinflusst und dadurch die Nervenzellen vor den Angriffen der körpereigenen Immunzellen schützt. Der Wirkstoff ist eine Weiterentwicklung des zuerst zugelassenen Wirkstoffs Fingolimod.

Wie wirkt Ozanimod?
Ozanimod setzt sich an die Bindungsstelle des sogenannten Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptors, der sich in vielen Geweben des Körpers befindet. Bei der MS entfaltet Ozanimod seine Wirkung in erster Linie über das Immunsystem. Im Gegensatz zu Fingolimod wirkt Ozanimod spezifisch an einzelnen Subtypen der S1P-Rezeptoren, und zwar an Typ 1 und Typ 5. Das Medikament verhindert, dass bestimmte Zellen, die Lymphozyten, aus dem Thymus und den Lymphknoten ins Blut übertreten. Dadurch gelangen weniger Lymphozyten in die Zirkulation und damit auch weniger Lymphozyten in das Nervensystem, das dadurch weniger geschädigt wird.
Ozanimod führt also zu einer Umverteilung (und nicht zu einer Zerstörung) von Lymphozyten. Die Bestimmung von Lymphozyten im peripheren Blut ist daher unzuverlässig und die Verringerung der Lymphozyten (Lymphopenie) ist nicht mit anderen Situationen vergleichbar. Die Wirkung von Ozanimod ist umkehrbar (reversibel), d. h. nach dem Absetzen des Medikaments können die in Lymphknoten zurückgehaltenen Lymphozyten wieder in das Blut übertreten und das Blutbild normalisiert sich.

Für wen ist Ozanimod zugelassen?
Ozanimod ist seit 2020 von der europäischen Zulassungsbehörde (EMA) zur Behandlung der aktiven schubförmig-remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose von erwachsenen Patienten zugelassen. Im Gegensatz zu Fingolimod besteht keine Zulassung für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen. Ozanimod wird zur Therapie empfohlen, wenn bei den Patienten in klinischen oder bildgebenden Verfahren Krankheitsaktivität nachgewiesen werden kann. Dies kann zum Beispiel bedeuten, dass innerhalb der letzten 12 Monate ein Schubereignis aufgetreten ist oder sich im MRT neue oder Kontrastmittel aufnehmende Läsionen zeigen.

Wie wird Ozanimod eingenommen?
Ozanimod wird 1x täglich als Kapsel eingenommen. Die Standarddosis beträgt 0,92 mg 1x/Tag. Innerhalb der ersten acht Tage wird das Medikament in drei Schritten mit geringeren Dosen eindosiert.
Wenn eine leichte oder mittelschwere Leberfunktionseinschränkung vorliegt, darf nur jeden zweiten Tag eine Tablette eingenommen werden. Bei schweren Leberfunktionseinschränkungen darf Ozanimod nicht eingenommen werden.

Wirkung

Klinische Studien zur Wirksamkeit von Ozanimod bei schubförmiger MS

Die Wirkung von Ozanimod auf die Schubrate und die Zunahme der Behinderung wurde in den Zulassungsstudien SUNBEAM und RADIANCE geprüft und 2019 veröffentlicht. Im Folgenden werden die zusammengefassten Ergebnisse beider Studien dargestellt, die sich auf die Anwendung bei Erwachsenen beziehen.

Insgesamt wurden bei SUNBEAM und RADIANCE 2.666 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose über einen Zeitraum von 12 bis 24 Monaten untersucht. In die Studie aufgenommen wurden Patienten, die entweder in dem Jahr vor Studienbeginn mindestens einen Schub hatten oder in den 2 Jahren vor Studienbeginn mindestens einen Schub plus im Jahr vor Studienbeginn mindestens eine Kontrastmittel-aufnehmende Läsion im MRT. Die Patienten hatten einen EDSS-Wert zwischen 0 und 5,0.

SUNBEAM
In der SUNBEAM-Studie von Comi et al. wurden 1.346 Patienten zwischen 18 und 55 Jahren mit schubförmiger MS eingeschlossen, von denen 91 die Studie vorzeitig beendeten. Die Patienten wurden zufällig in 3 Gruppen aufgeteilt und bekamen täglich 0,5 mg Ozanimod, 1,0 mg Ozanimod oder Interferon beta-1a. Der in der Studie untersuchte primärer Endpunkt war die jährliche Schubrate. Die Beobachtungszeit lag bei mindestens 12 Monaten.

RADIANCE
In der RADIANCE-Studie von Comi et al. wurden 1.320 Patienten zwischen 18 und 55 Jahren mit schubförmiger MS eingeschlossen, von denen 7 letztlich keine Medikation erhielten. Die Patienten wurden zufällig in 3 Gruppen aufgeteilt und bekamen täglich 0,5 mg Ozanimod, 1,0 mg Ozanimod oder Interferon beta-1a. Der in der Studie untersuchte primärer Endpunkt war die jährliche Schubrate. 1138 Patienten nahmen über den gesamten Zeitraum von 24 Monaten teil.

Nebenwirkungen

Welche Nebenwirkungen hat Ozanimod?

Dargestellt werden im Folgenden die Daten aus der Zulassungsstudie RADIANCE mit einer Laufzeit von 2 Jahren.

In dieser Studie traten Nebenwirkungen in der Ozanimod-Gruppe und in der Interferon beta-1a-Gruppe etwas gleichhäufig auf (Ozanimod 324 von 434 der Patienten, 74,7 % vs. Interferon beta-1a 365 von 440 der Patienten, 83,0 %). Auch ein Behandlungsabbruch aufgrund von Nebenwirkungen trat ähnlich häufig auf (Ozanimod 3,0 % vs. Interferon beta-1a 4,1 %).

Die Darstellung der Nebenwirkungen folgt der Sicherheitsanalyse der Zulassungsstudie. Ähnliche Nebenwirkungen werden zusammengefasst. Die wesentlichen Nebenwirkungen von Ozanimod umfassen:

• Entzündungen von Nasen- und Rachenraum (Nasopharyngitis und Pharyngitis),
• Leberwerterhöhungen (kombinierte Daten für ALT und γGT),
• Bluthochdruck (arterielle Hypertonie),
• Harnwegsinfekte,
• Rückenschmerzen,
• Müdigkeit und Erschöpfung (Fatigue),
• Gelenkschmerzen,
• Bauchschmerzen,
• Durchfall,
• Schwindel.

Grundsätzlich ist wichtig zu wissen, dass Nebenwirkungen in Studien nicht nur bei den Patienten auftreten, die das Medikament erhalten, sondern auch in der Studiengruppe mit einem bekannten Medikament oder Placebo.

Einnahme

Wann sollte Ozanimod nicht eingenommen werden?

Ozanimod sollte nicht eingenommen werden bei folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte:

• Herzinfarkt, schwerer Herzgefäßerkrankung, Schlaganfall, fortgeschrittener Herzmuskelschwäche und schweren Herzrhythmusstörungen und Herzschlagverlangsamungen.
• deutlichen Leberfunktionsstörungen.
• schweren aktiven Infektionen (insbesondere Hepatitis B und C und Tuberkulose).
• Patienten mit einem eingeschränkten Immunsystem.
• Patienten mit aktiven bösartigen Erkrankungen.
• während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Nur mit besonderer Vorsicht sollte Ozanimod bei Patienten mit schweren Atemwegserkrankungen, mittelschweren Leberfunktionsstörungen, unter bestimmten Medikamenten, die den Herzrhythmus beeinflussen, und bei bestimmten Augenhintergrundveränderungen (Makulaödem) eingesetzt werden.

Wie wird die Medikamentengabe durchgeführt?

Ozanimod wird oral eingenommen. Die Kapsel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die langsame Aufdosierung der Therapie erfolgt nach folgendem Schema:

Nach Abschluss der Eindosierung beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Ozanimod 0,92mg einmal täglich.

Bei leichter oder mäßiger chronischer Leberfunktionseinschränkung wird Ozanimod nur jeden 2. Tag eingenommen.

Wird die Einnahme vergessen, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen. Genau wie bei Therapiebeginn wird eine erneute Eindosierung über acht Tage empfohlen, wenn die Therapie unterbrochen wird für:

• 1 Tag oder mehrere Tage während der ersten 2 Behandlungswochen.
• mehr als 7 Tage während der 3. und 4. Behandlungswoche.
• mehr als 2 Wochen nach einem Behandlungsmonat.

Im Unterschied zu Fingolimod ist bei der Erstgabe von Ozanimod nicht grundsätzlich eine 6-stündige Monitorüberwachung notwendig. Bei Patienten mit bestimmten Herzerkrankungen oder bekannten Herzschlagverlangsamungen sollte allerdings eine Überwachung erfolgen.

Vor Therapiebeginn

Worauf ist bei Therapiebeginn zu achten?

Aufklärungsgespräch: Vor der Entscheidung für eine Behandlung werden in einem ausführlichen Arzt-Patienten-Gespräch der Nutzen und die Risiken der Ozanimod-Therapie erläutert. Es muss genügend Zeit für den Informationsaustausch und die Entscheidungsfindung gegeben sein. Alle offenen Fragen sollten besprochen werden. Patienten müssen vor Behandlungsbeginn schriftlich in die Behandlung einwilligen.

Vorerkrankungen: Vor der Behandlung mit Ozanimod wird ein ausführliches Gespräch über Vorerkrankungen geführt und eine klinische Untersuchung vorgenommen. Außerdem erfolgt eine Routineblutuntersuchung (großes Blutbild, Leber- und Nierenwerte) und insbesondere eine Hepatitis-B-Serologie, auch um bestimmte Vorerkrankungen auszuschließen.

Impfungen: Weil Ozanimod die Reaktionsfähigkeit des Immunsystem herabsetzt, sollten vor Therapiebeginn alle Standardimpfungen durchgeführt werden, die die STIKO (Ständige Impfkommission) für Menschen mit einer Immuntherapie empfiehlt. Insbesondere muss überprüft werden, ob eine Immunität gegenüber Windpocken (Varizellen) besteht – ist dies nicht der Fall, muss vor Gabe von Ozanimod gegen Varizellen geimpft werden.

Kernspintomografie (MRT): Vor Beginn einer Therapie mit Ozanimod sollte eine aktuelle MRT-Aufnahme des Kopfes gemacht werden, nicht nur um einen Ausgangsbefund zu haben und den Therapieverlauf im Weiteren beurteilen zu können, sondern auch aus Sicherheitsaspekten.

Vortherapien: Falls Sie zuvor bereits eine Therapie erhalten haben, die das Immunsystem beeinflusst oder hemmt, müssen Sicherheitsabstände eingehalten werden. Diese richten sich nach der Wirkdauer der Medikamente. Grundsätzlich sollte sich das Blutbild nach Absetzen einer Vortherapie wieder normalisiert haben. Eine Kurzzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (Kortison), z.B. zur Schubtherapie, ist auch während der Behandlung möglich.

Sicherheitsabstände vor Therapie mit Ozanimod: Wenn Sie bisher keine andere MS-Therapie erhalten haben, mit Glatirameracetat, einem Interferon-beta-Präparat oder mit Dimethylfumarat / Diroximelfumarat behandelt wurden, kann die Behandlung direkt ohne Sicherheitsabstand begonnen werden. Nach der Behandlung mit Teriflunomid muss ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen eingehalten werden. Nach einer Behandlung mit den S1P-Rezeptor-Modulatoren Fingolimod, Ponesimod oder Siponimod muss ein Sicherheitsabstand von mindestens vier bis sechs Wochen eingehalten werden. Nach einer Therapie mit Natalizumab bzw. einem Natalizumab-Biosimilar muss ein Behandlungsabstand von mindestens sechs bis acht Wochen eingehalten werden. Nach Azathioprin, Methotrexat, Mitoxantron, Ciclosporin A oder Cyclophosphamid ist ein Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten einzuhalten. Patienten, die mit Cladribin behandelt wurden, müssen einen Abstand von mindestens sechs Monaten einhalten. Bei Vortherapie mit Rituximab, Ocrelizumab, Ublituximab oder Ofatumumab wird ein Abstand von mindestens sechs Monaten angeraten. Patienten, die mit Alemtuzumab behandelt worden sind, wird eine Ozanimod-Therapie nicht empfohlen.

Was muss vor der Therapie mit Ozanimod kontrolliert werden?

Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen vor der Ozanimod-Therapie:

Während der Therapie

Was muss während der Therapie mit Ozanimod kontrolliert werden?

Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen während der Ozanimod-Therapie:

Verminderung der Lymphozyten
Lymphozytenwerte unter 200 Zellen/μl gelten als Grenzwert. Bei Werten unter 200 Zellen/μl sollte nach zwei Wochen kontrolliert werden. Bestätigt sich hier der niedrige Wert, muss Ozanimod abgesetzt werden und darf erst wieder angesetzt werden, wenn der Wert über 500 Zellen/μl liegt.
Diese Empfehlungen sind als Vorsichtsmaßnahme zu werten. Gegenwärtig gibt es keinen Anhalt dafür, dass vorübergehende Erniedrigungen der Anzahl von Leukozyten und Lymphozyten ein Risiko darstellen.

Leberwerterhöhungen
Wenn die Leberwerte stark ansteigen (mind. 5-fach über der oberen Grenze des Normalwertes), müssen wöchentliche Kontrollen der Werte GOT, GPT, GGT, AP und Bilirubin durchgeführt werden. Bei einem wiederholten Anstieg über das 5-fache der oberen Grenze des Normalwertes muss Ozanimod abgesetzt werden.

Makulaödem
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Makulaödem, insbesondere Patienten mit Diabetes mellitus, Entzündungen am Augenhintergrund (eine sogenannte Uveitis) oder Netzhauterkrankungen, sollten vor der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung eine augenärztliche Kontrolluntersuchung des Augenhintergrunds erfolgen. Wenn Sehstörungen auftreten, sollte in jedem Fall eine Augenuntersuchung durchgeführt werden.

Wie lange wird behandelt?

Es gibt bisher keine Empfehlung für die Dauer der Einnahme. Nutzen und Risiko der Einnahme müssen laufend überprüft werden. Ein Abschätzen des Nutzens ist oft frühestens nach einem Jahr möglich. Als Hinweise für eine Wirksamkeit werden allgemeine Schubfreiheit, eine Verhinderung der Behinderungsprogression und das Fehlen neuer Herde in der MRT angesehen. Deshalb empfiehlt das KKNMS eine Ausgangs-MRT des Schädels und anschließend jährlich eine MRT, um Nutzen und auch mögliche Risiken abzuschätzen.

Häufige Fragen

Literatur

Autoren

• Dr. med. Agni Maria Konitsioti

  Universitätsklinikum Köln

• Prof. Dr. Clemens Warnke 

  Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Marburg

Weitere Informationen unter „Credits“.