Das Medikament
Kurzgefasst: Dimethylfumarat (Tecfidera® und entsprechende Generika) ist ein Medikament, das zur Behandlung der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose (MS) von Erwachsenen und Kindern ab 13 Jahren zugelassen ist. Dimethylfumarat wird als Hartkapsel in einer Dosierung von 120 bzw. 240 mg 2 x täglich oral eingenommen. Dimethylfumarat reduziert die Schubrate und es kommt weniger oft zu einer Zunahme der Behinderung. Als wichtigste Nebenwirkungen treten Flushing (Gesichtsrötung, Hitzegefühl), Magen-Darm-Beschwerden und eine Verminderung der weißen Blutzellen auf. Zur Überwachung muss insbesondere zu Beginn der Therapie alle 6-8 Wochen ein Blutbild gemacht werden. Die Weiterentwicklung von Dimethylfumarat ist Diroximelfumarat (Vumerity®), das ebenfalls zur Behandlung der schubförmigen MS zugelassen ist. Diroximelfumarat ist als Hartkapsel in einer Dosierung von 231 mg verfügbar. Die Zieldosis liegt bei 2 x 2 Kapseln pro Tag, also 2 x 462 mg täglich. Durch die Weiterentwicklung konnte die Verträglichkeit der Substanz im Vergleich zu Dimethylfumarat verbessert werden.
Was ist Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®)?
Dimethylfumarat ist abgeleitet von der Fumarsäure, einer in der Natur häufig vorkommenden organisch-chemischen Substanz. Eine Variante der Fumarsäure wurde erstmals 1959 zur Behandlung der Schuppenflechte eingesetzt und ist seit fast 30 Jahren in dieser Indikation zugelassen.
Dimethylfumarat wird im Darm zu Monomethylfumarat, der eigentlich wirksamen Substanz, aufgespalten. Auch Diroximelfumarat wird schnell zu seinem aktiven Wirkstoff Monomethylfumarat umgewandelt. Bei diesem Prozess wird weniger Methanol gebildet als nach der Spaltung von Dimethylfumarat, was ein verbessertes gastrointestinales Nebenwirkungsprofil erklärt.
Wie wirkt Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®)?
Die genaue Wirkungsweise der Fumarate bei MS ist nicht vollständig geklärt. Fumarate besitzen immunmodulatorische Eigenschaften und führen zum Anstieg regulatorischer Zellen und einer Reduktion proinflammatorischer und zytotoxischer T-Zellen. Darüber hinaus werden ihnen nicht-immunologische Wirkung im zentralen Nervensystem über die Aktivierung anti-oxidativer Gene (Nrf2) zugeschrieben.
Für wen ist Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®) zugelassen?
In der Europäischen Union ist Dimethylfumarat seit 2014 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig verlaufender MS zugelassen. 2022 wurde die Indikation erweitert auf die Behandlung von Jugendlichen ab 13 Jahren. Diroximelfumarat (Vumerity®) besitzt aktuell nur eine Zulassung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmiger MS.
Wie wird Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®) verabreicht?
Dimethylfumarat:
Dimethylfumarat wird 2 x täglich (morgens und abends) als Hartkapsel eingenommen. Zugelassen ist eine Dosis von 2 x 120 mg („Startdosis“) in Woche 1, welche in Woche 2 aufdosiert wird auf 2 x 240 mg („Erhaltungsdosis“). In der Praxis hat sich ein langsameres Aufdosierungsschema bewährt:
- 1 x 120 mg in der 1. Woche
- 2 x 120 mg in der 2. Woche
- 240 mg morgens und 120 mg abends in der 3. Woche
- und 2 x 240 mg ab der 4. Woche
Diroximelfumarat (Vumerity®):
Diroximelfumarat (Vumerity®) wird in Form von zwei Hartkapseln à 231 mg zweimal täglich oral eingenommen. Die Fachinformation empfiehlt in der ersten Woche die Einnahme von 1 x 231 mg am Morgen und 1 x 231 mg am Abend. In der zweiten Woche sollen 2 x 231 mg am Morgen und 2 x 231 mg am Abend eingenommen werden, was der empfohlenen Tagesdosis entspricht. Wahrscheinlich ist aber auch bei dieser Substanz eine langsameres Aufdosierungsschema analog zu Dimethylfumarat sinnvoll.
Wirkung
Klinische Studien zur Wirksamkeit von Dimethylfumarat (Tecfidera®) bei schubförmiger MS
Die Wirkung von Dimethylfumarat (Tecfidera®) auf die Schubrate und die Zunahme der Behinderung wurde in zwei großen Zulassungsstudien (DEFINE und CONFIRM) geprüft und die Ergebnisse wurden 2012 veröffentlicht.
Insgesamt wurden 2.667 erwachsene Patienten mit aktiver MS über einen Zeitraum von zwei Jahren untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver MS, die in den letzten 12 Monaten vor Studienbeginn mindestens einen Schub hatten oder bei denen bis zu sechs Wochen vor Studienbeginn eine kontrastmittelaufnehmende Läsion in der MRT sichtbar war.
In DEFINE wurden zwei unterschiedliche Dimethylfumarat-Dosierungen mit Placebo verglichen (3 Gruppen). In CONFIRM wurden zwei Dimethylfumarat-Dosierungen mit Placebo und Glatirameracetat (Copaxone®) verglichen (4 Gruppen). Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen wurden nur an ausgewählten Studienzentren durchgeführt, weshalb nur für eine Untergruppe von 888 Patienten MRT-Ergebnisse vorliegen.
Die Darstellung der Ergebnisse bezieht sich auf die zugelassene, 2 x tägliche Gabe. Die in den Studien ebenfalls getestete 3 x tägliche Gabe war insgesamt nicht wirksamer. Insgesamt zeigten beide Studien eine signifikant überlegene Wirksamkeit von Dimethylfumarat gegenüber Placebo.
Wirkung auf die Verhinderung von Krankheitsschüben
Im Folgenden wird erklärt, wie viele Patienten nach zwei Jahren Therapie mit Dimethylfumarat (Tecfidera®) oder Einnahme von Placebo noch schubfrei waren. Daraus kann man den absoluten Nutzen (absolute Risikoreduktion) und den relativen Nutzen (relative Risikoreduktion) berechnen.
- Absoluter Nutzen:
Der tatsächliche Therapieeffekt zeigt sich, wenn man die Anzahl der Patienten mit Schüben in der Dimethylfumarat-Gruppe (28 von 100 Patienten) von denen mit Schüben in der Placebo-Gruppe (44 von 100 Patienten) abzieht. Tatsächlich profitieren 44-28=16, also 16 von 100 Patienten von der Therapie.
Entspricht einer absoluten Risikoreduktion von: 16 %. - Relativer Nutzen:
Wird die Wirkung nur bezogen auf die Patienten mit Schüben dargestellt, haben in der Placebo-Gruppe 44 von 100 Patienten einen Schub und in der Dimethylfumarat-Gruppe sind es mit 28 von 100 Patienten 16 weniger. 16 von 44 sind in Prozent umgerechnet 36%.
Entspricht einer relativen Risikoreduktion von: 36%.
72 von 100 Patienten ohne Schub.
16 von 100 Patienten ohne Schub haben einen Vorteil durch die Behandlung mit Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo.
28 von 100 Patienten erfahren während der Behandlung mit Dimethylfumarat einen Schub.
Wirkung auf die Anzahl der Schübe pro Jahr
Die jährliche Schubrate zeigt, wie viele Schübe durchschnittlich pro Jahr pro Patient auftraten. Sie lag in der Placebo-Gruppe bei 0,37 Schüben gegenüber 0,19 in der Dimethylfumarat-Gruppe. Etwas verständlicher ausgedrückt: Die Patienten in der Placebo-Gruppe hatten im Durchschnitt alle 3 Jahre einen Schub, die Patienten in der Dimethylfumarat-Gruppe nur alle 5 Jahre.
Wirkung auf die Verhinderung des Fortschreitens der Behinderung
Die Behinderungsprogression wird innerhalb einer klinischen MS-Studie gemessen, indem man untersucht, wie viel Prozent der Patienten einer Studiengruppe sich während der Studiendauer um einen EDSS-Punkt auf der Behinderungsskala verschlechtert haben (wobei diese Verschlechterung nach 3 Monaten nochmals bestätigt wird, um auch wirklich dauerhafte Veränderung zu bewerten).
Im Folgenden wird erklärt, wie viele Patienten nach 2 Jahren Therapie mit Dimethylfumarat oder Einnahme von Placebo keine Zunahme der Behinderung hatten. Dargestellt sind wieder der absolute Nutzen (absolute Risikoreduktion) und der relative Nutzen (relative Risikoreduktion).
- Absoluter Nutzen:
Der tatsächliche Therapieeffekt zeigt sich, wenn man die Anzahl der Patienten mit einer Zunahme der Behinderung in der Dimethylfumarat-Gruppe (14 von 100 Patienten) von denen mit einer Zunahme der Behinderung in der Placebo-Gruppe (22 von 100 Patienten) abzieht. Tatsächlich profitieren 22-14=8, also 8 von 100 Patienten von der Therapie.
Entspricht einer absoluten Risikoreduktion von: 8 % - Relativer Nutzen: Wird die Wirkung nur bezogen auf die Patienten mit einer Zunahme der Behinderung dargestellt, haben in der Placebo-Gruppe 22 von 100 Patienten eine Zunahme der Behinderung und in der Dimethylfumarat-Gruppe sind es mit 14 von 100 Patienten 8 weniger. 8 von 22 sind in Prozent umgerechnet 36 %.
Entspricht einer relativen Risikoreduktion von: 36 %
86 von 100 Patienten ohne Behinderungsprogression.
8 von 100 Patienten ohne Behinderungsprogression haben einen Vorteil durch die Behandlung mit Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo
14 von 100 Patienten mit schubförmiger MS erfahren während der Behandlung mit Dimethylfumarat eine Progression ihrer Behinderung.
Wirkung auf die Ergebnisse der Kernspintomografie (MRT)
In der Kernspintomografie werden Kontrastmittelanreicherungen und sogenannte T2-Herde sichtbar, die als Ausdruck der Entzündung bei MS betrachtet werden. Dabei können Herde größer werden oder ganz neu auftreten.
20 % der Patienten in der Placebo-Gruppe und 36 % der Patienten in der Dimethylfumarat-Gruppe waren über die Studiendauer frei von neuen oder vergrößerten T2-Herden.
62 % der Patienten in der Placebo-Gruppe und 87 % der Patienten in der Dimethylfumarat-Gruppe hatten über die Studiendauer keine Herde mit Kontrastmittelanreicherungen.
In den Zulassungsstudien von Dimethylfumarat wurde NEDA („no evidence of disease activity“) bei Placebo in 49 % der Patienten und bei Dimethylfumarat in 65 % der Patienten erreicht. Das sind die Patienten, bei denen es über zwei Jahre keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität gab.
Klinische Studien zur Wirksamkeit von Diroximelfumarat (Vumerity®) bei schubförmiger MS
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Diroximelfumarat wurde in zwei klinischen Phase-III Studien (EVOLVE-MS I und EVOLVE-MS II) untersucht.
In EVOLVE-MS I wurden insgesamt 1.057 erwachsene Patienten mit schubförmiger MS über einen Zeitraum von zwei Jahren beobachtet. Da bei dieser Studie die Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von Diroximelfumarat im Vordergrund stand, gab es keine Vergleichsgruppe (weder mit einem Placebo noch mit einem bereits zugelassenen Medikament). Daher können mit der EVOLVE MS I Studie keine Aussagen zur Wirksamkeit des Präparates gemacht werden, sondern ausschließlich über das Sicherheitsprofil und die Verträglichkeit von Diroximelfumarat (s. unten).
Auch die EVOLVE-MS II Studie zielte primär auf die Sicherheit und Verträglichkeit von Diroximelfumarat ab. Bei insgesamt 506 erwachsenen Patienten mit schubförmiger MS wurde über einen Zeitraum von 5 Wochen untersucht, ob das Medikament Diroximelfumarat besser verträglich ist als Dimethylfumarat. Da Diroximelfumarat allerdings im Darm ebenfalls zu Monomethylfumarat abgebaut wird und damit der gleiche aktive Wirkstoff wie beim Abbau von Dimethylfumarat erzeugt wird, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirksamkeitsdaten von Dimethylfumarat auf Diroximelfumarat übertragen werden können.
Nebenwirkungen
Welche Nebenwirkungen hat Dimethylfumarat?
In den Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten aus den Zulassungsstudien mit 2.667 Patienten werden folgende häufige Nebenwirkungen aufgezeigt:
- Flushing (Gesichtsrötung, Hitzegefühl)
- Magen-Darm-Beschwerden
- Erhöhung der Leberwerte
- Sekundäre Autoimmunerkrankungen
Die häufigsten Nebenwirkungen im direkten Vergleich
(≥ 10 % der Patienten in einer Behandlungsgruppe)
Quelle: Zulassungsstudien DEFINE und CONFIRM
Grundsätzlich ist wichtig zu wissen, dass Nebenwirkungen in Studien nicht nur bei den Patienten auftreten, die das Medikament erhalten, sondern auch in der Studiengruppe mit einem bekannten Medikament oder Placebo.
Eine Gesichtsrötung bzw. Hitzegefühl (Flushing) trat am häufigsten (bei 34 % der Patienten) innerhalb der ersten vier Wochen auf. Nach einem Monat war die Gesichtsrötung noch bei 5 % der Patienten nachweisbar, nach einem Jahr bei 3 %. Die Einnahme von Aspirin® (200 – 400 mg) 30 Minuten vor der Einnahme von Dimethylfumarat kann das Flushing mindern. Allerdings sollte Aspirin nach spätestens vier Wochen wieder abgesetzt werden, woraufhin das Flushing zurückkehren kann.
Zu den Magen-Darm-Beschwerden zählen Durchfall (14%), Übelkeit (12 %), Oberbauchschmerzen (10 %), Abdominalschmerzen (9%) und Erbrechen (8 %). Diese waren zu Beginn häufiger und klangen meist nach einigen Wochen ab. Nach vier Wochen berichteten noch 6 % der Patienten, die Dimethylfumarat einnahmen, über Magen-Darm-Beschwerden, aber auch 4 % derjenigen, die ein Placebo bekamen. Nach einem Jahr waren es nur noch 2 %. Treten unter der Behandlung Durchfälle und Erbrechen auf, ist die Wirkung einer oralen Verhütungsmethode nicht mehr zuverlässig.
Eine deutliche Verminderung (unter 3.000 Zellen/μl) der Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) im Blut trat bei 6 von 100 Patienten unter der Einnahme von Dimethylfumarat auf. Insbesondere eine Untergruppe, die Lymphozyten, war dabei betroffen, bei 4 von 100 Patienten sank die Zahl auf unter 500/µl.
Allergische Reaktion
Nach Markteinführung wurden Fälle von Anaphylaxie/allergischer Reaktion nach Einnahme von Dimethylfumarat berichtet. Typische Symptome sind Atemnot, niedriger Blutdruck, Schwellungen (Angioödem), Ausschlag oder Nesselsucht (Urtikaria).
Schwere Nebenwirkungen und Todesfälle
Durch Dimethylfumarat bedingte schwere Nebenwirkungen und Todesfälle traten in den Studien nicht gehäuft auf. In einer Dimethylfumarat-Gruppe kam es zu einem Schub mit tödlichen Komplikationen und in einer Placebo-Gruppe trat ein tödlicher Schlaganfall auf. Zwei weitere Todesfälle bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden, waren durch Unfälle bedingt.
Infektionen
Infekte traten bei der Therapie mit Dimethylfumarat nicht gehäuft auf. Dennoch ist zu beachten, dass alle Medikamente, die das Immunsystem beeinflussen, das Infektionsrisiko erhöhen können. Im Zusammenhang mit Dimethylfumarat wurden in der Langzeit-Verlängerungsstudie Fälle von Herpes Zoster berichtet.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie
Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine Viruserkrankung des Gehirns durch den JC-Virus. Sie tritt nur bei Menschen mit geschwächter Abwehr auf und kann zu schweren Behinderungen führen oder sogar tödlich sein. Bis September 2023 waren 12 von über 595.900 weltweit mit Dimethylfumarat behandelten MS-Patienten von einer PML betroffen. Möglicherweise steht das Risiko einer PML bei Behandlung mit Dimethylfumarat (Tecfidera®) im Zusammenhang mit einer deutlich reduzierten Lymphozytenzahl. Alle der bisher 12 gesicherten PML-Fälle unter Therapie mit Dimethylfumarat (Tecfidera®) hatten eine reduzierte Lymphozytenzahl, 9 dieser Fälle hatten über längere Zeit eine deutlich reduzierte Lymphozytenzahl. Nach Übereinkunft von MS-Spezialisten und Behörden wurde der untere Grenzwert für Lymphozyten auf 500 pro Mikroliter (μl) festgelegt. Dieser Wert sollte nicht dauerhaft unterschritten werden und die Therapie mit Dimethylfumarat sollte in diesem Fall beendet werden. Bei einem Lymphozyten-Wert zwischen 500 und 800/μl wird eine stärkere Überwachung empfohlen.
Die oben beschriebenen Nebenwirkungen von Dimethylfumarat gelten auch für die Anwendung von Diroximelfumarat (Vumerity®). Auch bei der Anwendung von Diroximelfumarat (Vumerity®) treten Beschwerden des Magen-Darm-Systems (Übelkeit, Sodbrennen, Bauchschmerzen und Durchfälle) und Erröten der Haut („Flushing“) als häufige Nebenwirkungen bei Therapiebeginn auf.
In der EVOLVE-2 Studie wurden insgesamt 504 Patienten entweder mit Dimethylfumarat oder Diroximelfumarat über 5 Wochen behandelt. Insgesamt zeigten sich bei der Behandlung mit Diroximelfumarat weniger gastrointestinale Nebenwirkungen als bei der Behandlung mit Dimethylfumarat (34,8% vs. 49 %). Es brachen auch weniger Diroximelfumarat-Patienten die Behandlung ab (1,6% vs. 5,6%). Damit zeigte Diroximelfumarat zwar eine bessere Verträglichkeit als Dimethylfumarat, gastrointestinale Nebenwirkungen sind aber nach wie vor das Hauptproblem bei der Behandlung mit Fumaraten. Die Ergebnisse zeigen, dass bei schlechter Verträglichkeit von Dimethylfumarat eine Umstellung auf Diroximelfumarat probiert werden sollte, bevor man das Behandlungskonzept komplett verlässt.
Ansonsten gelten aufgrund des gleichen aktiven Metaboliten auch dieselben Warnhinweise zu Leukopenie, PML-Risiko und Schwangerschaft wie bei Dimethylfumarat.
Einnahme
Wann sollte Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®) nicht eingenommen werden?
Dimethylfumarat / Diroximelfumarat sollte nicht eingenommen werden …
- von Kindern unter 13 Jahren (Dimethylfumarat) bzw. von Personen unter 18 Jahren (Diroximelfumarat).
- während der Schwangerschaft und Stillzeit.
- bei einer Allergie gegen Fumarate.
- bei Magen-Darm-Erkrankungen, Leber- oder Nieren-Erkrankungen.
- bei chronischen Infektionen wie Hepatitis oder AIDS, insbesondere bei Verdacht auf oder Nachweis einer PML.
- bei Lymphopenie < 500 pro Mikroliter (μl).
Zu Beginn der Therapie ist auf eine langsame Steigerung der Dosis zu achten, da sich dadurch die Magen-Darm-Beschwerden und das Flushing reduzieren lassen und die Gesamtverträglichkeit deutlich steigt. Wir schlagen eine Aufdosierung in folgender Weise vor:
| Woche | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Dosierung morgens | 120 mg | 120 mg | 240 mg | 240 mg |
| Dosierung abends | (bis 120 mg) | 120 mg (bis 240 mg) | 120 mg (bis 240 mg) | 240 mg |
| Woche | 1 | 2 |
| Dosierung morgens | 1 x 231 mg | 2 x 231 mg |
| Dosierung abends | 1 x 231 mg | 2 x 231 mg |
Die klinische Erfahrung zeigt, dass die Verträglichkeit bei Einnahme zu den Mahlzeiten, insbesondere bei der gleichzeitigen Einnahme von Milchprodukten besser ist.
Vor Therapiebeginn
Worauf ist bei Therapiebeginn mit Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®) zu achten?
Aufklärungsgespräch: Vor der Entscheidung für eine Behandlung werden in einem ausführlichen Arzt-Patienten-Gespräch der Nutzen und die Risiken der Therapie erläutert. Es muss genügend Zeit für den Informationsaustausch und die Entscheidungsfindung gegeben sein. Alle offenen Fragen sollten besprochen werden. Patienten müssen vor Behandlungsbeginn schriftlich in die Behandlung einwilligen.
Vorerkrankungen: Vor der Behandlung mit Dimethylfumarat / Diroximelfumarat wird ein ausführliches Gespräch über Vorerkrankungen geführt und eine klinische Untersuchung vorgenommen. Außerdem erfolgt eine Routineblutuntersuchung, auch um bestimmte Vorerkrankungen auszuschließen.
Impfungen: Weil Fumarate in die Reaktionsfähigkeit des Immunsystems eingreifen, sollten vor Therapiebeginn alle Standardimpfungen durchgeführt werden, insbesondere die Indikationsimpfungen, die von der STIKO (Ständige Impfkommission) für Menschen mit eingeschränkter Immunfunktion empfohlen sind. Grundsätzlich können Impfungen mit Totimpfstoffen (die meisten Indikationsimpfungen werden mit Totimpfstoffen vorgenommen) auch unter Therapie gegeben werden. In den meisten Fällen wird auch ein ausreichender Impferfolg erzielt werden. Dennoch ist es ratsam alle notwendigen Impfungen bereits vor Beginn einer Immuntherapie zu vervollständigen.
Kernspintomografie (MRT): Vor Beginn der Therapie soll eine aktuelle (nicht älter als 3 Monate) MRT-Aufnahme Ihres Kopfes gemacht werden, um den Therapieverlauf im Weiteren beurteilen zu können. Auch aus Sicherheitsaspekten empfiehlt sich vor dem Beginn einer neuen Immuntherapie immer eine MRT-Kontrolle.
Vortherapien: Falls Sie zuvor bereits eine Therapie erhalten haben, die das Immunsystem beeinflusst oder hemmt, müssen Sicherheitsabstände eingehalten werden. Diese richten sich nach der Wirkdauer der Medikamente. Grundsätzlich sollte sich das Blutbild nach Absetzen einer Vortherapie wieder normalisiert haben. Eine Kurzzeitbehandlung mit Kortikosteroiden (Kortison), z.B. zur Schubtherapie, ist auch während der Behandlung möglich. Sicherheitsabstände vor Therapie mit Dimethylfumarat / Diroximelfumarat: Wenn Sie bisher keine andere MS-Therapie erhalten haben oder mit einem Interferon-beta Präparat bzw. Glatirameracetat behandelt wurden, kann die Behandlung direkt ohne Sicherheitsabstand begonnen werden. Nach einer Behandlung mit Teriflunomid muss ein Sicherheitsabstand von mindestens einem Monat eingehalten werden. Nach einer Behandlung mit den S1P-Rezeptor-Modulatoren Fingolimod oder Ozanimod muss ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen, bei Siponimod oder Ponesimod ein Abstand von 1 – 2 Wochen eingehalten werden. Patienten, die mit Natalizumab vorbehandelt wurden, sollten einen Abstand von sechs bis acht Wochen vor der Umstellung einhalten. Bei Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, wie Mitoxantron, Azathioprin, Methotrexat und Cyclophosphamid, müssen mindestens drei Monate abgewartet werden. Patienten, die mit Cladribin behandelt wurden, müssen einen Abstand von mindestens sechs Monaten einhalten. Sollten Sie zuvor mit Alemtuzumab, Ocrelizumab, Ofatumumab oder Ublituximab behandelt worden sein, muss mindestens sechs bis zwölf Monate abgewartet werden.
Was muss vor der Therapie mit Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®) kontrolliert werden?
Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen vor der Therapie:
| Untersuchung | Wann |
| Dokumentierte Aufklärung über Therapie und Risiken | vor Therapiebeginn |
| Anamnese und klinische Untersuchung | vor Therapiebeginn, um Gegenanzeigen (z.B. gastrointestinalen Vorerkrankungen) zu identifizieren |
| Blutbild und Differenzialblutbild | vor Therapiebeginn |
| Bestimmung der Leber- und Nierenfunktionswerte | vor Therapiebeginn, um einen Ausgangswert zu bestimmen |
| Bestimmung der Elektrolyte (K, Na, Cl) | vor Therapiebeginn, um einen Ausgangswert zu bestimmen |
| Urinuntersuchung, CRP-Wert | vor Therapiebeginn, um Entzündungen auszuschließen |
| Untersuchung auf HIV, Hepatitis B und C und Tuberkulose | vor Therapiebeginn, um chronisch aktive bakterielle und virale Infektionen auszuschließen |
| Schwangerschaftstest für gebärfähige Patientinnen | Vor Therapiebeginn, um eine Schwangerschaft auszuschließen |
| Impfstatus überprüfen und gegebenenfalls Impfungen auffrischen | vor Therapiebeginn |
| Kernspintomografie des Kopfes | vor Therapiebeginn, um einen Ausgangsbefund zu erstellen |
Während der Therapie
Was muss während der Therapie mit Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®) kontrolliert werden?
Wir empfehlen die folgenden Kontrolluntersuchungen während der Therapie:
| Untersuchung | Wann / Häufigkeit |
| Großes Blutbild | alle 6-8 Wochen, zwingend |
| Leber- und Nierenfunktionswerte | nach 3-6 Monaten, dann alle 6-12 Monate |
| klinisch-neurologische Untersuchung | alle 6 Monate |
| Kernspintomografie des Kopfes | einmal im Jahr |
Kontrolle der Leukozyten- und Lymphozyten-Werte
- Bei Leukozytenwerten unter 3.000/μl und Lymphozytenwerten unter 500/μl sollte das Medikament ausgesetzt werden.
- Wenn die 6-wöchigen Blutbildkontrollen im 1. Therapiejahr unauffällig waren, können sie ab dem 2. Jahr alle 3-6 Monate erfolgen. Wird aber ein Abfall der Lymphozytenzahlen beobachtet, muss wieder häufiger kontrolliert werden.
Wie lange wird behandelt?
Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®) wird als Dauertherapie eingesetzt. Nutzen und Risiko der Einnahme müssen laufend überprüft werden. Ein Abschätzen des Nutzens ist oft frühestens nach einem Jahr möglich. Als Hinweise für eine Wirksamkeit werden allgemeine Schubfreiheit und das Fehlen neuer Herde in der MRT angesehen. Deshalb empfiehlt das KKNMS eine Ausgangs-MRT und anschließend jährlich eine MRT, um Nutzen und auch mögliche Risiken abzuschätzen.
Häufige Fragen
Schwangerschaft und Stillzeit
Fumarate sollten in Schwangerschaft und Stillzeit vermieden werden. Dies ist als Vorsichtsmaßnahme zu werten, eine schädigende Wirkung auf den Embryo ist bislang aus Schwangerschaftsregistern nicht bekannt. Im Tecfidera®-Schwangerschaftsregister wurden 289 Schwangerschaftsausgänge bei MS-Patientinnen dokumentiert, die Dimethylfumarat in der Frühschwangerschaft ausgesetzt waren. Bei keiner kam es zu Komplikationen, die durch Dimethylfumarat verursacht wurden. Das Risiko einer längeren Exposition gegenüber Dimethylfumarat oder einer Exposition in einem späteren Stadium der Schwangerschaft ist nicht bekannt. Das Medikament sollte nur in Ausnahmefällen in der Schwangerschaft eingesetzt werden.
Bisher ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat (Tecfidera®) in die Muttermilch übergeht und ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollten Fumarate auch in der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Impfungen
Bisher sind keine negativen Effekte auf Impferfolge bekannt, Standardimpfungen (Totimpfstoffe) bleiben unter Fumaraten wirksam. Lebendimpfstoffe, bei denen lebendige, aber unschädlich gemachte Erreger verwendet werden, sollten möglichst vermieden werden.
Infektionen
Grundsätzlich muss Dimethylfumarat / Diroximelfumarat (Vumerity®) beim Auftreten üblicher Infekte nicht abgesetzt werden. Bei schweren Infekten oder gehäuften Infekten muss im Einzelfall jedoch ein Absetzen erwogen werden, insbesondere bei verminderter Lymphozytenzahl.
Ältere Menschen
In den klinischen Studien zu Dimethylfumarat wurden nur eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von 55 Jahren und älter und keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter untersucht, um feststellen zu können, ob diese auf das Arzneimittel anders reagieren als jüngere Patienten.
Welche Alternativen gibt es zur Anwendung von Fumaraten?
Fumarate sind nur eines von verschiedenen zugelassenen Therapien der schubförmigen MS.
Aufgrund seiner Wirksamkeit in klinischen Studien, empfiehlt das KKNMS die Anwendung von Fumaraten bei milder/moderater Krankheitsaktivität. Dementsprechend stellen die Interferon-beta Präparate, Glatirameracetat und Teriflunomid innerhalb dieser Wirksamkeitskategorie mögliche Alternativen dar.
Literatur
Veröffentlichungen Dimethylfumarat
- CONFIRM: Fox RJ et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1087-9.
Zulassungsstudie mit Placebo und Copaxone als Vergleich. - DEFINE: Gold R et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1098-107.
Zulassungsstudie mit Placebo als Vergleich. - O‘Gorman J et al. Effect of aspirin pretreatment or slow dose titration on flushing and gastrointestinal events in healthy volunteers receiving delayed-release dimethyl fumarate. Clin Ther. 2015 Jul 1;37:1402-19.
Untersuchung zum Nutzen von einschleichendem Aufdosieren und Aspiringabe, um Flush-Beschwerden zu lindern. - Phillips JT et al. Clinical significance of gastrointestinal and flushing events in patients with multiple sclerosis treated with delayed-release dimethyl fumarate. Int J MS Care 2015 Sep – Oct;17:236-43.
Analyse der Entwicklung der Hauptnebenwirkungen unter Dimethylfumarat (Tecfidera®) über zwei Jahre aus den Zulassungsstudien. - Viglietta V et al. Efficacy of delayed-release dimethyl fumarate in relapsing-remitting multiple sclerosis: integrated analysis of the phase 3 trials. Ann Clin Transl Neurol. 2015 Feb;2(2):103-18.
Zusammenfassende Analyse beider Zulassungsstudien. - Xu Z et al. Dimethyl fumarate for multiple sclerosis (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015; Issue 4. Art. No.: CD011076.
Qualitativ hochwertige Metaanalyse aller Dimethylfumarat (Tecfidera®)-Studien nach Kriterien der Cochrane Collaboration.
Fachinformation Dimethylfumarat:
Veröffentlichungen Diroximelfumarat
Naismith, R. T., Wolinsky, J. S., Wundes, A., LaGanke, C., Arnold, D. L., Obradovic, D., … & Leigh-Pemberton, R. (2020). Diroximel fumarate (DRF) in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis: Interim safety and efficacy results from the phase 3 EVOLVE-MS-1 study. Multiple Sclerosis Journal, 26(13), 1729-1739.
Zwischenergebnisse zur Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie EVOLVE-MS 1 von Diroximelfumarat ohne Vergleichsarm.Singer, B. A., Arnold, D. L., Drulovic, J., Freedman, M. S., Gold, R., Gudesblatt, M., … & Wray, S. (2023). Diroximel fumarate in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis: Final safety and efficacy results from the phase 3 EVOLVE-MS-1 study. Multiple Sclerosis Journal, 29(14), 1795-1807.
Endergebnisse zur Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie EVOLVE-MS 1 von Diroximelfumarat ohne Vergleichsarm.Naismith, R. T., Wundes, A., Ziemssen, T., Jasinska, E., Freedman, M. S., Lembo, A. J., … & EVOLVE-MS-2 study group. (2020). Diroximel fumarate demonstrates an improved gastrointestinal tolerability profile compared with dimethyl fumarate in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis: results from the randomized, double-blind, phase III EVOLVE-MS-2 study. CNS drugs, 34(2), 185-196.
Ergebnisse zur EVOLVE-MS 2 Vergleichsstudie der Verträglichkeit von Diroximelfumarat und Dimethylfumarat.
Fachinformation Diroximelfumarat
KKNMS Qualitätshandbuch
Autoren
Autoren der ursprünglichen Printversion (Februar 2018):
- Prof. Dr. Christoph Heesen und seine Mitarbeiterinnen Dr. phil. Anne Rahn, Dr. med. Insa Schiffmann und Dr. med. Klarissa Stürner
INIMS, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
- Prof. Dr. Uwe K. Zettl
Sektion Neuroimmunologie, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin Rostock
Reviewer der Online-Version:
- Prof. Dr. Ingo Kleiter
Marianne-Strauß-Klinik, Behandlungszentrum Kempfenhausen für Multiple Sklerose Kranke gemeinnützige GmbH, Berg
- Prof. Dr. Mathias Mäurer
Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Klinikum Würzburg Mitte, Standort Juliusspital, Würzburg
Weitere Informationen unter „Credits“.
Autoren
Prof. Dr. Christoph Heesen und seine Mitarbeiterinnen Dr. phil. Anne Rahn, Dr. med. Insa Schiffmann und Dr. med. Klarissa Stürner
INIMS, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Prof. Dr. Mathias Mäurer
Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Klinikum Würzburg Mitte, Standort Juliusspital, Würzburg
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